“Co powoduje, że dzieci z zespołem Downa są różne? Co powoduje, że raz piszesz, że ginkgo działa, a potem że nie działa?”- to jest także historia o MTHFR w zespole Downa.

Zacznijmy od jednego: osoby z ZD, tak samo jak osoby bez trisomii 21 chromosomu różnią się od siebie i to znacząco. Stąd trudno mówić o jednym określonym fenotypie. Z drugiej strony ze względu na szczupłość środków, etykę bada się modele zwierzęce, teoretyczne, które muszą w następnym etapie być weryfikowane. I właśnie, na ten moment nie jesteśmy jeszcze na tym etapie badań, z wyjątkiem EGCG.

Bardzo fajnym wyjaśnieniem tych wątpliwości jest z pewnością jeden z ostatnich raportów dotyczących zespołu Downa o bardzo znamiennym tytule: “The importance of understanding individual differences in Down syndrome” Istotność zrozumienia różnic między jednostkami z zespołem Downa.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4806704/

Padają tam zadania, które bardzo mi się podobają, gdyż wspierają moją tezę o szczególnej istotności procesów metylacyjnych-epigenetycznych w ZD.

Whilst the expression and role of individual genes are undoubtedly important, the genome-wide implications of trisomy 21 are too often neglected. Functionally, genes sit in a complex biological network. The breadth of influence of genes varies, but those involved in epigenetic mechanisms warrant special attention. Epigenetic mechanisms, including DNA methylation and post-translational histone modifications, contribute substantially to the regulation of gene expression across the genome, and so the effects of changes in epigenetic gene dosage are far-reaching. There are at least 11 genes and multiple microRNAs (miRNAs) on chromosome 21 that are involved in epigenetic mechanisms ¹⁸, including DNMT3L (a DNA methyltransferase), DYRK1A (a kinase), and H2AFZP (a histone variant). Relatively little research has gone into epigenetic processes in trisomy 21, although some studies indicate that people with DS have different DNA methylation from the euploid population ¹⁹.

W skrócie:

Mechanizmy epigenetyczne, wliczając w to metylację DNA i modyfikację histonów wpływają stale na ekspresję całego genomu. Jest przynajmniej 11 genów i miRNA na 21  chromosomie, które są włączone w mechanizmy epigenetyczne i mowa tutaj oczywiście o DNMT3L, DYRK 1 A oraz H2AFZP. One mają istotny wpływ na ekspresję pozostałych genów, co powoduje istotne zróżnicowanie ekspresji  wszystkich genów. Zatem nie tylko mechanizm nadekspresji w wyniku potrojenia 21 chromosomu wpływa na jednostkę z ZD, co jest obecnie badane, ale ten drugi element modyfikujący dodatkowo tą wspomnianą ekspresję na poziomie nam jeszcze bliżej nie znanym, jest kluczowym czynnikiem kształtującym zróżnicowanie poziomu funkcjonowania pomiędzy osobami z ZD. Ten element jak piszą autorzy nie jest obecnie badany, choć przyjmuje się, że metylacja DNA u osób z ZD ma inny charakter niż ta u osób bez ZD.

Mechanizm metylacji ma tutaj znaczenie w kontekście zróżnicowania reakcji osób z ZD na podawanie ginkgo wg. mnie. Tak jak pisałem wczoraj, pierwotne założenia dotyczące GABA i GABA A jakie istniały od 2006 roku,  w roku ubiegłym zostały podważone w momencie przejścia z modelu zwierzęcego na model komórkowy.

http://www.zespoldowna.info/jak-jest-jarku-z-tym-ginkgo-pomaga-czy-nie-pomaga.html

Wydaje mi się, że ten model w niedalekiej przyszłości tez może zostać podważony, właśnie w wyniku analizy wpływu metylacji na funkcjonowania neuroprzekaźnictwa w ZD. Dla mnie kwestią bardzo charakterystyczną jest fakt, że dla wielu dzieci z ZD, ginkgo podawane w wieku od 6 miesiąca do 3 roku życia ewidentnie wspomagało ich funkcjonowanie, by w późniejszym okresie nie wpływać niemalże w ogóle. Zadaję sobie zatem pytanie: czy nie jest to związane ze zmianą metylacji w tym okresie?

Jak popatrzymy na ten artykuł, nie związany z ZD ale opisujący działanie GABA przy polimorfizmie, możemy dojść do takich wniosków.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4750636/figure/f0005/

Popatrzcie na  prawą część rysunku. Prezentowany tam jest ścisły związek między poziomem zredukowanej aktywności genu MTHFR, co wpływa na wyższy poziom homocysteiny, a zredukowanym poziomem SAM enzymu kluczowego dla neuroprzekaźników. Jego niski poziom natychmiast obniża poziom dopaminy poprzez spadek grup metylowych dostarczanych do COMT. Tak samo słabo działający MTHFR wpływa na zredukowany poziom kwasu glutaminowego (neuroprzekaźnik progresywny, będący prekursorem GABA) jak i GABA (kwas gama aminomasłowy) w hipokampie i móżdżku! Także wpływa to na  poziom zredukowanego poziomu kwasu glutaminowego w ciałku migdałowym i kwasu gama aminomasłowego we wzgórzu. Zatem homocysteina może mieć charakter aktywizujący, zmieniający poziom zarówno kwasu glutaminowego jak i kwasu gama aminomasłowego (GABA) w poszczególnych częściach mózgu. Co to oznacza dla nas?

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4750636/

Jeżeli osoba z ZD ma także polimorfizm MTHFR C677T, to z perspektywy tego badania deficyt GABA w poszczególnych częściach mózgu może być zdecydowanie wyższy, niż w przypadku osób bez tego polimorfizmu, a kwasu glutaminowego zdecydowanie więcej. Z tej perspektywy już to powoduje, że te osoby mogą inaczej reagować na podanie ginkgo jako antagonisty receptora wychwytującego GABA. Osoby z ZD plus MTHFR C677T mogą być zdecydowanie bardziej pobudzone, niż osoby bez tego polimorfizmu i samo ginkgo powinno działać mnie efektywnie na nie.

Kiedy widać tą różnicę? Wracając do tej publikacji: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4806704/ można stwierdzić, że już w 20-24 tygodniu ciąży mózg płodu z ZD istotnie się zmienia. Może to być wskazówka, że różnicowanie poprzez odmienność chociażby tych procesów już się wtedy zaczyna.

Z drugiej strony ja zauważyłem, odmienność reakcji dzieci młodych w stosunku do starszych. W tej drugiej grupie ginkgo nie wywołuje już aż tak istotnych zmian jak w przypadku dzieci małych.

Jak widać, temat nie jest łatwy i prosty do jednoznacznej oceny, jednakże z tych obserwacji wynika jeden fakt: musimy dobierać co raz bardziej indywidualnie suplementy dla wsparcia naszych dzieci, gdyż to co działa u jednego nie musimy działać u drugiego.