Szkodliwy efekt braku kwasu foliowego w zespole Downa. Wreszcie można pokazać te wnioski lekarzom!

W zespole Downa mamy trzy istotne geny związane z metylacją. Jest to gen CBS, DNMT3L i RFC1. Ten ostatni jest szczególnie istotny dla transportu kwasu foliowego i jego pochodnych. Skoro jest on potrojony, ze zmienioną ekspresją a priori można stwierdzić, że metabolizm kwasu foliowego jest zaburzony w zespole Downa.

http://www.zespoldowna.info/fenotypy-zespolu-downa-cz-5-wplyw-genu-rfc-1-i-fra.html

http://www.zespoldowna.info/analizujemy-metylacje-cz-18-gen-rfc-1-i-zespol-downa.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3806226/

Z drugiej strony patrząc polimorfizmy genów związanych z cyklem kwasu foliowego w ZD są bardzo często współywstępujące, gdyż ich obecność ma wpływ na urodzenie dziecka z ZD, a ono je dziedziczy od swoich rodziców. W konsekwencji polimorfimy receptorów kwasu foliowego (FOLR1, FOLR2, FOLR3), polimorfizmy genów konwertujących kwas foliowy jak DHFR, MTHFD, MTHFR są powszechne. Z tej perspektywy pytanie: jaki poziom kwasu foliowego jest potrzebny w zespole Downa i jak on jest metabilizowany wydaje się być bardzo naturalną konsekwencją wszystkich naszych wątpliwości.

Odpowiedź na to pytanie w dużej mierze znajdziemy w tym raporcie medycznym, który obserwując mysz trisomiczną Ts65Dn wyciągał wnioski w temacie nas interesującym.

http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fncel.2017.00161/full

Zacznę niejako od końca wskazując na pewien kluczowy wniosek:

1.”Rigorous examination of folate intake and its metabolism in individuals with DS is warranted.” czyli rygorystyczna analiza spożycia folianów i jego metabolizmu u osób z zespołem Downa jest uzasadniona.

TEN WNIOSEK OD RAZU NALEŻY POKAZAĆ LEKARZOM, BY NIE MIELI WĄTPLIWOŚCI!

2.BADANIE TO JAKO PIERWSZE WSKAZUJE NA ISTOTNĄ ROLĘ POLIMORFIZMÓW GENÓW MTRR I MTHFR W METYLACJI W ZD!

3.TO BADANIE POKAZUJE ISTOTNĄ ROLĘ HOMOCYSTEINY W ANALIZIE METABOLIZMIE KWASU FOLIOWEGO I POTWIERDZA JEJ ISTOTNĄ ROLĘ W DIAGNOSTYCE METYLACJI I DEFICYTÓW KWASU FOLIOWEGO I WITAMINY B12…uff to będę już miał mocno naukowe wsparcie po tylu latach

”…the Ts65Dn mouse model of DS was significantly more vulnerable to CFD in terms of plasma homocysteine and N5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) levels”

4.Badanie to pokazuje, że mysz trisomiczna jest bardziej podatna na braki kwasu foliowego w organizmie niż ta z grupy kontrolnej. Braki kwasu foliowego powodowały u tej pierwszej myszy istotne uszkodzenia w różnych obszarach np. na poziomie hipokampa. W efekcie ulega uszkodzeniu chociażby pamięć, tak jak same dendryty oraz pojawia się atrofia części hipokampa okreslana jako zakręt zębaty.

“…these changes were linked to degenerative alterations in hippocampal dendritic morphology and impaired nest building behavior in Ts65Dn mice”

5.Konkluzja z powyższych punktów jest jednoznaczna: niedobór folianów może stanowić bazę do wyjaśnienia szeregu podstawowych nieprawidłowości w funkcjonowaniu i strukturze hipokampu odpowiedzialnego za funkcje poznawcze.

A to są tzw. zalecenia kliniczne po badaniu dla lekarzy chociażby:

Clinical Implications

The fact that no strong and consistent positive effects of folic acid supplementation have been reported in humans suggests that an effective preventative strategy is more effective than supplementation. A system for detection and prevention of folate deficiency in children and adults with DS might be an effective strategy to prevent further deterioration of functional and structural abnormalities in DS. Since folate deficiency is one of the most common vitamin deficiencies in adolescents (Bailey et al., 1982), careful quantification and surveillance of folate levels in children particularly those with trisomy Hsa21 might be the most effective and economically sound strategy. This will potentially prevent dysregulation in folate metabolism and structural and functional consequences in the nervous system. The other source of concern for DS population is the occurrence genetic variations that increase the risk of CFD. Polymorphism and substitutions in genes encoding the folate-metabolizing enzyme, MTHFR, can alter Hcy levels. Two common substitutions in MTHFR include Ala222Val and Glu429Ala. Between these two, Ala222Val has been linked to increased plasma Hcy and decreased serum folate levels (Ueland et al., 2001). Accordingly, DS individuals with MTRR2756AG substitution, show increased plasma Hcy levels (Biselli et al., 2008). For these reasons, it is imperative to screen DS children for folate deficiency and elevated plasma Hcy levels particularly in those with MTRR2756AG polymorphism.

Postaram się zatem je precyzyjnie przetłumaczyć:

Fakt, że u ludzi nie stwierdzono silnych i konsekwentnych, pozytywnych efektów suplementacji kwasem foliowym, sugeruje, że skuteczna strategia zapobiegawcza jest skuteczniejsza niż suplementacja. System wykrywania i profilaktyki niedoboru folianu u dzieci i dorosłych z ZD może być skuteczną strategią zapobiegania dalszemu pogorszeniu funkcjonalnych i strukturalnych nieprawidłowości w ZD. Ponieważ niedobór kwasu foliowego jest jednym z najczęściej występujących niedoborów witaminowych u młodzieży (Bailey i wsp., 1982), ostrożna ocena ilościowa i nadzorowanie poziomu folianu u dzieci, zwłaszcza tych z trisomią Hsa21, może być najbardziej skuteczną i ekonomicznie dobrą strategią. To potencjalnie zapobiegać będzie dysregulacji w metabolizmie kwasu foliowego oraz strukturalnych i funkcjonalnych konsekwencjach w układzie nerwowym. Drugim źródłem obawy dla populacji osób z ZD są występujące odchylenia genetyczne, które zwiększają ryzyko chronicznych deficytów kwasu foliowego. Polimorfizmy i substytucje w genach kodujących enzym metabolizujący folany, jak np. MTHFR, mogą zmieniać poziomy homocysteiny. Występują w ZD (mój dopisek) dwie popularne substytucje w genie MTHFR Ala222Val czyli MTHFR C677T oraz MTHFR Glu429Ala, czyli MTHFR A1298C jednoznacznie powiązane ze wzrostem homocysteiny i spadkiem poziomu kwasu foliowego (Ueland et al., 2001). Także osoby z ZD mające polimorfizm MTRR A2756G prezentują wysoki poziom homocysteiny.

Ciekaw jestem czy to wystarczy by przekonać lekarzy, gdy sugeruje to zespół składający się z wybitnych profesorów i naukowców:

Helm S, Blayney M, Whited T, Noroozi M, Lin S, Kern S, Green D and Salehi A (2017) Deleterious Effects of Chronic Folate Deficiency in the Ts65Dn Mouse Model of Down Syndrome. Front. Cell. Neurosci. 11:161. doi: 10.3389/fncel.2017.00161

Dla mnie jest to fajne, że po tylu latach ktoś potwierdza moje wnioski..a ja czekam jeszcze na połączenie tego z mikrobiotą.

PS. UWAGA naukowcy pisząc ten artykuł pomylili się w opisie genu MTR A 2756 G, gdzie nastąpiło dodanie dodatkowej literki R. Ja w moim tłumaczeniu skorygowałem ten błąd.