Ekspresja genów jako czynnik kształtujący stany chorobowe w zespole Downa

Ostatnie Wasze zainteresowanie genami pobudziło mnie do opisania problemu nad którym od dawna się zastanawiałem, a jakoś nie było okazji by się w temat zagłębić. EKSPRESJA GENÓW. Jest to temat, który jest odpowiedzią na nasz odwieczny problem dlaczego dzieciaki z ZD między sobą się różnią w rozwoju.

Jak na początku roku pisałem o delecjach na 21 chromosomie, to był moment chyba, gdy zrozumieliście, że nie 21 chromosom, ten dodatkowy jest problemem, a geny i ich ekspresja, które na tym 21 chromosomie dodatkowym mogą być…lub nie.

http://www.zespoldowna.info/jeszcze-o-trisomii-czesciowej-21-chromosomu-czyli-co-mowia-delecje.html

Przekłada się to jednoznacznie na tą definicję, że poziom ekspresji genów powoduje określony byt dziecka z ZD. Jak przeczytaliście artykuł powyżej, to z pewnością rozumiecie, że brak genu, to po prostu  mniejsza dawka problemów.

Nasza wiedza na dziś jest opanowana z pewnością przynajmniej do tego poziomu, że geny będące w nadekspresji:

DYRK 1 A, SOD 1, MIR 155, RCAN 1, CBS

poprzez swoją nadmierną aktywność znacząco zmieniają życie naszych dzieci. Z pewnością są to kluczowe geny. Ale czy pamiętacie, że nadmiar genów w ZD to także spadek aktywności niektórych z nich?

Popatrzcie na te tabele przygotowaną w ramach artykułu analizującego ekspresję genów przez

http://www.biomedcentral.com/1755-8794/3/40

Geny na szaro to geny o obniżonej aktywności. Jest to porównanie aktywności genów z ZD do ich aktywności standardowej.

albo te wykresy:http://www.biomedcentral.com/1755-8794/3/40/figure/F4?highres=y

W tym pierwszym wykresie kołowym autor doktor Costa zaprezentował podział genów w zależności od funkcji jakie spełniają:

Jak widać największa liczba genów ze zmienioną aktywnością wiąże się z aktywnością neuronów 21%, metabolizmem protein, tłuszczy i kwasów nukleinowych (DNA i RNA) 8%, ekspresji genów i regulacji ich działania 8% oraz obrony i immunologii jest to 8% wszystkich genów. Jak zestawimy te dane z naszą obecną wiedzą jednoznacznie zapasuje nam to do naszych problemów (od końca):

-ze słabym poziomem bariery immunologicznej

-z błędnie działającymi genami powodującymi różne problemy w każdym niemalże procesie, ja wskazałbym na “dostawy” odpowiednich składników odżywczych do komórek i zabieranie “odpadów” po metabolizmie z komórek ma to wpływ na bardzo wiele procesów

-ze słabą metylacją i homocysteiną, problemami z cholesterolem, witaminą D 3

-z istotnym uszkodzeniem układu nerwowego prowadzącym do ograniczeń w funkcjach poznawczych

Jak popatrzymy na drugi wykres prezentujący liczbę genów wpływających na konkretne ścieżki to największą liczbę genów “mieszających” w zdrowiu naszych dzieci, znajdujemy w sferze stanów zapalnych.

I na koniec nasze kluczowe geny. Na tym wykresie autorzy porównali ekspresję

Co jest ciekawe z tej analizy wynika, że jedynie gen DSCR 1 obecnie też nazywany RCAN 1 ma istotnie wyższą ekspresję, gdy DYRK 1 A nie jest tak aktywny. Może to jednoznacznie odznaczać, że DYRK 1 A swoją nadmierną aktywność w ZD uzyskuje dzięki większej liczbie genów wynikającej z trisomii, gdy w przypadku DSCR 1/RCAN 1 dochodzi dodatkowo nadekspresja samego genu w połączeniu z ilością.

Ale to nie wszystko. Geny tytułem potrojenia 21 chromosomu określa się na te które są aktywne nadmiernie, za słabo, ale są też takie których nadmierna ilość mimo wszystko jest kompensowana (równoważona).

http://www.hindawi.com/journals/np/2012/171639/

http://www.cell.com/AJHG/abstract/S0002-9297(07)61192-6

http://www.pnas.org/content/106/29/12031.full

Analizując te wszystkie dane, czyli poziom ekspresji genów u danych osób dokonano szczegółowej analizy i podzielono osoby z ZD na fenotypy charakteryzujące się pewnymi istotnymi cechami, które wskazują na nadmierną aktywność danej grupy genów.

OSOBY Z WADAMI SERCA

W wyniku wielu badań określono, że genem wpływającym na wady jest DSCAM

OSOBY Z WADAMI UKŁADU TRAWIENNEGO

Potwierdzono tutaj, kluczową rolę genu DSCAM

OSOBY Z LEUKEMIĄ

W przypadku tych osób kluczowy wydają się być geny: RUNX1, ERG, ETS

OSOBY Z CHOROBĄ ALZHEIMERA

W tym przypadku oczywistym kandydatem jest gen APP i w badaniach się to potwierdziło.

OSOBY Z UPOŚLEDZENIEM UMYSŁOWYM

W tym przypadku pomimo wielu badań nie określono jednoznacznie genu najbardziej istotnego. Jak się okazało z perspektywy analiz różnych genotypów można dzisiaj powiedzieć, że istnieje kilka regionów odpowiedzialnych za upośledzenie. Podsumowaniem tej perspektywy jest poniższa tabela, gdzie:

Cognitive Dysfunction oznacza geny u myszy/ludzi odpowiedzialnych za uposledzenie

AMKLA i TMD jest to fenotyp z leukemią

HSCR i DST jest to fenotyp z chorobami układu trawiennego

DSCHD jest to fenotyp związany z chorobami układu kardiologicznego

AD jest to fenotyp związany z chorobą Alzheimera

Może to oznaczać, że osoby charakteryzujące się określonymi w powyższych opisach cechami jak np.wada serca mają podwyższoną ekspresję genów opisanych powyżej i odpowiedzialnych za tą sferę zaburzeń chorobowych.

Był to stan wiedzy na lata 2009-2011. Muszę Wam powiedzieć, że spodziewam się tutaj zmian wraz z pojawieniem się bardziej nowoczesnych metod badawczych w zakresie genetyki. Jak studiowałem materiały do tego artykułu zauważyłem, że przeżyliśmy już 3 rewolucje w tej materii, czyli wszystko przed nami.