Receptor GABA A w hipokampie w zespole Downa.

Temat receptora GABA A wraca od 2015 roku. Wciąż poszukuje się pytania czy i jaki ma on wpływ na osobę z ZD. Czy pobudza, czy hamuje, czy musi być inhibitowany za pomocą ginkgo czy też nie. Trudny i skomplikowany temat.

Tak na stronie mniej więcej pisałem na jego temat w roku 2014.

“GABA A receptor reguluje większość szybkiego hamowania neurotransmisji w mózgu. Jego nadmierna aktywność prowadzi zatem do silnego wyhamowania całego mózgu. By wyregulować ten stan, konieczni są antagoniści. “

Tak w 2015:

“…receptor GABAA u dorosłej myszy z ZD nie wyhamowuje jej, ale aktywizuje. Jest to twierdzenie stojące w sprzeczności do wcześniejszych wniosków…więc czeka nas zapewne jakaś istotna dyskusja.”

Tak w 2016 po fiasku badań nad lekiem dla osób z zespołem Downa i firmy Roche:

“Na bazie tych badań mówiących, że jednak receptor GABA A staje się receptorem aktywizującym a nie hamującym, zbudowano modele sprawdzające te całkowicie odwrotne od dotychczasowych twierdzenie”

“Na to wygląda, że mamy na razie w tym modelu zwierzęcym, do czynienia z szokującymi dla dotychczasowej wiedzy faktami:

1.GABA nie jest neuroprzekaźnikiem hamującym tylko aktywizującym. JEST TO EFEKT ODMIENNEGO DZIAŁANIA RECEPTORA GABAA.

2.BŁĄD WYNIKA Z ZŁEGO DZIAŁANIA TRANSPORTERA NKCC1.

3.NKCC1 zwiększa koncentrację jonów chlorkowych (potwierdził to Alberto Costa) w neuronach, więc one wypływają, a nie wpływają do neuronów, gdy otwarte są kanały receptorów GABAA.

4.Zatem substancją normalizującą taki stan musi być inhibitor transportera NKCC1 o nazwie BUMETANIDE, który jest zatwierdzony przez FDA do użycia w postaci leku DIURETIC. Działanie tego leku obejmuje regulację koncentracji chlorków jonowych, hamowanie tej ścieżki sygnalizacyjnej i poprawę funkcji poznawczych związanych z tą ścieżką.”

“4.To może oznaczać, że zarówno ginkgo jak i rg 1662, lek Roche są mało skuteczne u dorosłych osób z ZD.”

http://www.zespoldowna.info/jezeli-nie-ginkgo-jezeli-nie-basmisanil-to-co.html

http://www.zespoldowna.info/receptor-gaba-a-hamuje-czy-pobudza-ciekawe-nowe-wnioski.html

http://www.zespoldowna.info/basmisanil-to-lek-ktory-wczesniej-nazywal-sie-rg-1662.html

http://www.zespoldowna.info/rusza-ii-etap-badan-klinicznych-rg1662.html

http://www.zespoldowna.info/ile-jest-neuroprzekaznika-gaba.html

http://www.zespoldowna.info/receptor-gaba-a-hamuje-czy-pobudza-ciekawe-nowe-wnioski.html

http://www.zespoldowna.info/jak-jest-jarku-z-tym-ginkgo-pomaga-czy-nie-pomaga.html

http://www.zespoldowna.info/analizujemy-metylacje-cz-10-od-cbs-przez-dyrk-1-a-do-girk2-czyli-praktyka-metylacyjna.html

 

Do czego dochodzimy dzisiaj 30.11.2017? Jest nowy artykuł międzynarodowej grupy naukowców proponujących zupełnie nowe podejście.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29168008/

Musimy jednak zacząć od terorii.

1.Czym jest receptor GABA?

Receptory GABA – rodzaje receptorów błonowych wiążących kwas γ-aminomasłowy (GABA), pełniących ważną rolę w funkcjonowaniu układu nerwowego. Receptory te dzielą się na dwie klasy: GABA_A (receptor jonotropowy) i GABA_B (powiązany z białkiem G receptor metabotropowy).

Receptor GABAA stanowi kanał chlorkowy zbudowany z pięciu podjednostek białkowych. Jego aktywność regulowana jest wiązaniem swoistego liganda: kwasu γ-aminomasłowego. Związek ten powoduje aktywację receptora i otwarcie kanału jonowego, co z kolei skutkuje zwiększeniem napływu jonów chlorkowych do wnętrza komórki. W związku z tym, że receptory te znajdują się w błonie komórkowej neuronów, napływ jonów Cl^- powoduje wzrost różnicy potencjałów po obu stronach błony, czyli jej hiperpolaryzację. W efekcie utrudnione zostaje powstawanie potencjałów czynnościowych odpowiadających za przekazywanie informacji w układzie nerwowym. Z tego powodu GABA nazywany jest aminokwasem hamującym, a jego receptor receptorem hamującym.

https://pl.wikipedia.org/wiki/Receptor_GABA

https://pl.wikipedia.org/wiki/Receptor_benzodiazepinowy

Schemat receptora GABAA

https://pl.wikipedia.org/wiki/Receptor_benzodiazepinowy#/media/File:GABAA_receptor_schematic.png

2.Co to jest subunit?

Poniżej diagram obrazujący czym są poszczególne subunity i w jakim miejscu są zlokalizowane.

 

Schematyczny schemat białka receptora GABAA ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)), który ilustruje pięć połączonych podjednostek, które tworzą białko, por kanału jonowego chloru (Cl-), dwa aktywne miejsca wiązania GABA w α1 i β2 interferencje oraz allosteryczne miejsce wiązania benzodiazepiny (BDZ) [1]

Wracamy teraz do naszego artykułu.

1.Badanie opisane w raporcie mówi o analizie receptorów GABAA i jego subunitów w hipokampie płodu z zespołem Downa.

2.Istnieje silnie zmieniony profil ekspresji subunitów: α1, α3 i γ2, na diagramie powyżej α1 to kolor zielony,a γ2 kolor różowy.

3.Najbardziej zmienionym w swoim działaniu jest jednak subunit α3 nazywany GABRA3.

https://en.wikipedia.org/wiki/GABRA3 

“α3 subunits were selectively down-regulated in all hippocampal subfields and developmental periods tested in Down syndrome foetuses, presenting a developmental mismatch by their adult-like distribution in early foetal development.”

czyli subunity α3 były wybiórczo regulowane w dół we wszystkich subpopulacjach hipokampalnych i okresach rozwojowych testowanych w płodach z zespołem Downa, prezentując niedopasowanie rozwojowe poprzez ich rozkład podobny do dorosłego we wczesnym stadium rozwoju płodu. Tutaj jeszcze jedna uwaga: ekspresja GABRA3 zwiększa się równolegle do wieku. Jeżeli przyjmiemy 50% ekspresję na poziomie płodu, to w wieku dorosłym jest to 100%.

Mówiąc po “naszemu”, subunity te zachowywały się w tym okresie rozwojowym, płodu ludzkiego, jak subunity osób dorosłych, czyli “wykazywały starzenie się”.

4.”Postawiliśmy hipotezę, że podwyższony poziom białka prekursorowego amyloidu (APP), a zwłaszcza jego neurotoksycznego fragmentu β-amyloidu (1-42), może zaburzyć ekspresję genu α3, prawdopodobnie poprzez ułatwienie przedwczesnego różnicowania neuronów.” jest to kluczowy wniosek z tego badania, który został potwierdzony tym badaniem. Oznacza to, że potrojony gen APP znajduje się już w okresie płodowym w hipokampie osoby z ZD i wpływa negatywnie na tą część mózgu.

5.KLUCZOWY WNIOSEK DLA NAS:

DETEKCJA ZWIĘKSZONEJ ILOŚCI ROZPUSZCZALNEGO AMYLOIDU BETA POŁĄCZONA ZE ZŁĄ EKSPRESJĄ RECEPTORÓW GABAA POTWIERDZA OBECNOŚĆ KASKADY PATOLOGICZNEJ CHOROBY ALZHEIMERA JUŻ NA POZIOMIE PŁODU.

…i niech ktoś mi powie, że osoba z ZD od urodzenia nie powinna być wspomagana…ależ to trudne.