IgG w zespole Downa, czyli dylematy szczepienia i odporności.
Przyznam się, że wolałbym nie czytać tego raportu. Kolejny raz, gdy wydaje się, że wszystko wiemy, taki raport zabija powszechną logikę…i okazuje się, że może to być nielogiczne, co robimy i jak myślimy o naszych dzieciach z ZD . Mowa oczywiście o szczepieniu przeciwko covid osób z zespołem Downa i przygotowaniu ich układu immunologicznego na szczepienie.
Tytułem przypomnienia wracam do tych cytatów, które podsumowały 3 najważniejsze aspekty deregulacji immunologicznej w ZD:
https://www.zespoldowna.info/reakcje-autoimmunologiczne-w-zespole-downa.html
“W efekcie analiza czynników zapalnych w krwi pokazuje abnormalności na poziomie limfocytów T i B. Wraz z wiekiem rośnie poziom IgG a pozostaje znormalizowany poziom IgA, przy spadającym poziomie IgM i IgE. W efekcie tych zmienności jak już większość naukowców to określa, tak i w tym raporcie pada to zdanie, iż:
”… poziomy przeciwciał u takich pacjentów w odpowiedzi na szczepienie są słabsze i mają tendencję do szybszego spadku w czasie.”
“Problem dotyczy nie tylko zmniejszonej liczby obecnych komórek i ich wczesnego starzenia, ale jest również związany ze zmienioną funkcjonalnością. Niedawne badanie przeprowadzone przez Araya i wsp.wykazały, że limfocyty T CD8 + pochodzące od osób z ZD produkują więcej cytokin związanych z autoimmunizacją, a limfocyty T CD4 + wykazują stan spolaryzowany w kierunku zwiększonej produkcji IL-17A, z podwyższonymi poziomami innych podjednostek IL-17 w osoczu. Rola IL-17 w patogenezie chorób zapalnych i autoimmunologicznych jest dobrze znana, szczególnie w chorobach autoimmunologicznych charakteryzujących się wysokim poziomem sygnalizacji IFN typu I, takich jak toczeń rumieniowaty układowy i zapalenie skórno-mięśniowe. Postawiono hipotezę, że IFN typu I i IL-17 działają wspólnie, podtrzymując i wzmacniając odpowiedzi autoimmunologiczne i zapalne, co czyni je niebezpieczną kombinacją zaangażowaną w patogenezę chorób autoimmunologicznych.”
W efekcie “…osoby z ZD wykazują rozległą dysregulację immunologiczną, która wpływa na wszystkie różne pola odpowiedzi immunologicznej. Od pierwszych badań przeprowadzonych na pacjentach z ZD rozważa się wrodzoną odporność w odniesieniu do zwiększonej podatności na infekcje. Jednak w ostatnich latach kilka badań skupiło się na analizie możliwej roli odporności wrodzonej w podatności na choroby autoimmunologiczne…”
“Gen MYD88 jest silnie zależnym genem od genów z rodziny TLR w szczególności z TLR2, TLR4, które także w konsekwencji regulują reakcję odpornościową organizmu. Z tego tytułu, połączenie aktywności tych genów jest analizowane w przypadku choroby Alzheimera, gdyż aktywności tych wszystkich genów wiążą się z formowaniem się płytek amyloidowych. Uważa się także, że ma wpływ ich aktywność na pojawienie się choroby Alzheimera i długowieczności. Polimorfizm TLRr (rs4986790) jest tutaj krytycznym w tym wymiarze. Z innej strony mechanizm selektywnego rozłączenia sprzężonej aktywności genów TLR2 i MYD88 prowadzi do wyhamowania patologii typowej dla choroby Alzheimera…Analizując te powiązania, zadałem pytanie: jakie geny z potrojonego chromosomu 21 mają wpływ na ten metabolizm. Nie byłem zdziwiony jak natychmiast pojawiła się odpowiedź: gen RCAN1, jeden z determinantów zmienionej i zderegulowanej odporności w ZD, jest tutaj genem istotnie wpływającym zarówno na MYD88, ale i TLR-y.”
“Co jest ważne i wypływa z analizowanego dzisiaj raportu:
“Dokładna regulacja szlaków TLR ma kluczowe znaczenie nie tylko dla ochrony przed infekcjami, ale także dla zapobiegania uszkodzeniom wynikającym z nadmiernej produkcji cytokin i wynikającej z tego autoimmunizacji charakteryzującej osoby z ZD.”
My zajmijmy się tym zdaniem odnoszącym się historycznie do zespołu Downa:
Wraz z wiekiem rośnie poziom IgG a pozostaje znormalizowany poziom IgA, przy spadającym poziomie IgM i IgE.
Co to jest IgG ?
Immunoglobuliny G, IgG – są prawdopodobnie najistotniejszymi przeciwciałami biorącymi udział w odpowiedzi wtórnej. Charakteryzuje je obecność łańcucha ciężkiego γ opisanego następującym wzorem domenowym (patrz:przeciwciała): VH + CH1 + region zawiasowy + CH2 + CH3, przy czym, ze względu na fakt, iż łańcuch ten występuje w czterech odmianach izotypowych, w obrębie klasy IgG można wyróżnić cztery podklasy:
- IgG1, wiążące zarówno białko A gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) oraz białko G paciorkowca, pojawiają się jako pierwsze w odpowiedzi odpornościowej i najsilniej aktywują dopełniacz;
- IgG2, wiążą te same białka co wyżej;
- IgG3, wiążące jedynie białko G paciorkowca, mają najdłuższy region zawiasowy i najsilniej wiążą dopełniacz, choć aktywują go słabiej niż IgG1;
- IgG4, wiążą zarówno białko A gronkowca, jak i białko G paciorkowca, dominują w późniejszych fazach odpowiedzi odpornościowej. W odróżnieniu od pozostałych podklas nie aktywują kaskady dopełniacza.
Znaczenie tych przeciwciał w obronie organizmu wynika głównie z ich wysokiego powinowactwa względem antygenu, udziału w opsonizacji oraz właściwości uruchamiania układu dopełniacza. Oprócz IgG właściwość ta jest charakterystyczna dla IgM.
IgG jako jedyne immunoglobuliny przechodzą przez łożysko.
https://pl.wikipedia.org/wiki/Immunoglobuliny_G
Jak widać IgG są to najistotniejsze przeciwciała chroniące nasz organizm przed wirusami, bakteriami. Są to przeciwciała przekazywane przez matkę i znajdujące się w mózgu, gdyż przechodzą przez barierę krew mózg, choć w minimalnym układzie. Znajduje się je we krwi. IgM znajduje się we krwi, płynie limfatycznym i jest pierwszym, które jest wytwarzane podczas infekcji.
Jakie ma znaczenie IgG?
To przede wszystkim mechanizm walki organizmu z różnymi antygenami jak wspomniane kawałki wirusów, bakterie, grzyby, pokarmy jak gluten, laktoza, czy też tkanki własne organizmu. IgG jest wytwarzane na końcu i są najtrwalsze.
Oznacza to, że osoby z brakiem IgG cierpią na ciężkie infekcje z jednej strony, z drugiej wskazuje się, że takie osoby mogą wymagać wsparcia immunoglobulinami, by równoważyć takie deficyty.
Uwaga: szczepienie jest mechanizmem podwyższenia IgG. Badanie IgG i IgM jest badaniem wystąpienia infekcji i efektywności szczepień na nie.
https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/immunoglobulin-g
Wziąłem losowo procedurę badań w tym kierunku, opis jest następujący:
Przeciwciała zaczynają być produkowane ok. 1-2 tyg. od wystąpienia objawów infekcji. Przeciwciała IgM są produkowane przez organizm jako pierwsze, zatem ich obecność wskazuje na wczesny etap infekcji spowodowanej zakażeniem SARS-CoV-2.
Z kolei wykrycie przeciwciał IgM i IgG sugeruje, że zakażenie miało miejsce w ostatnich kilku tygodniach.
Przeciwciała IgG określane są mianem przeciwciał tzw. późnej fazy infekcji. Obecność tylko przeciwciał IgG wskazuje, że do zakażenia doszło wcześniej niż kilka tygodni temu. Wykonanie badania na obecność przeciwciał jest szczególnie wskazane w celu identyfikacji osób przechodzących zakażenie COVID-19 bezobjawowo oraz skąpoobjawowo, lub gdy pacjent miał objawy infekcji dróg oddechowych, ale nie wykonał testu w kierunku rozpoznania zakażenia SARS-CoV-2. Badania w kierunku przeciwciał pozwalają na identyfikację tzw. ozdrowieńców, którzy mogą oddać osocze by pomóc innym chorym.
https://www.medistore.com.pl/koronawirus/test/przeciwciala
Wydaje się to czytelne. Jednak co się dzieje, gdy osoba z ZD przechodzi covid a nie ma przeciwciał? Wracamy do naszego zdania. Tam wiemy, że IgG w ZD jest na niskim poziomie. Zatem może ona przechorować, a nie wykazać uważanego za znormalizowany, poziomu IgG. Tak…i wtedy wciąż mówi się o chorowaniu “bezobjawowym”! To jest istotna pierwsza uwaga.
Przejdźmy jednak do tego jak to jest w zespole Downa w szczegółach?
1.Zaczynamy od roku 2014 i choroby Alzheimera. Pojawia się podsumowanie analizujące rolę IgG w patologii amyloidu beta. Pojawiają się w nich dwa kluczowe wnioski:
-kluczową rolę w stanie zapalnym i złej reakcji immunologicznej odgrywają IgG i przede wszystkim receptor Fc
-pojawia się jednoznaczny wniosek, że aktywność genu APP jest typowa dla stymulowania stanów zapalnych
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4139653/
https://string-db.org/cgi/network?taskId=bTe6vUpuemew&sessionId=bqag4F3exVCy
-z tej perspektywy już widziano ten mechanizm jako kluczowy dla ZD i stanów zapalnych, z tym że wciąż było to o tyle trudne do zrozumienia, gdyż uważa się że w raz z wiekiem w ZD poziom IgG staje się “wyższy”
Nie wzięto pod uwagę jednego: od jakiego poziomu “zaczynamy” te liczenie poziomu IgG i od jakiego poziomu mamy wyższy poziom? Kolejna istotna uwaga.
2.Jak to jest w ZD?
Pierwsze badanie sięga roku 1992. Wskazywało ono na zredukowaną ilość IgG w jej podtypie IgG4 odpowiedzialnym za obronę przed bakteriami, stąd tłumaczono istotną łatwość zapadania na choroby górnych dróg oddechowych i zapalenie płuc u młodych do 12 roku, osób z ZD.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1793728/
W kolejnym badaniu z 2002 roku wskazano, że dotyczy to zarówno IgG4 ale i IgG2. Potwierdza to, że osoby z ZD mają dużą skłonność do zapadania na wszelkiego typu infekcje bakteryjne, ale i wirusowe.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0301054602790915
Uwaga, w powyższym badaniu pokazano, że mogą być to także wzmocnione przez trisomię 21, predyspozycje rodzinne!!!
Popatrzmy też inaczej na ten fakt: IgG2 stanowi 22%, a IgG4 stanowi 3% wszystkich immunoglobulin, a w przypadku pozostałych reaktywność IG u osób z ZD była właściwa. IgG2 uzupełnienia najważniejszą grupę IgG1, która reaguje głównie na gronkowca złocistego, gdzie IgG2 uzupełnia tą aktywność. Uwaga: IgG1 działa, a IgG2 uzupełnia. To jest kolejna istotna informacja.
IgG4 wiąże zarówno białko gronkowca jak i paciorkowca w późniejszych fazach odporności i uzupełnia reakcję wcześniejszych IgG. Oznacza to, że funkcje odpornościowe IgG w zespole Downa są istotnie rozregulowane, ale na pomocniczych poziomach. Kluczowe do tego zdanie padło wcześniej: ISTOTNE JEST POWINNOWACTWO RODZINNE DO OKREŚLONEGO WZROCA REAKCJI IMMUNOLOGICZNEJ. Dalej wytłumaczę co to znaczy.
Jest to także wytłumaczenie, wprost, dlaczego po przejściu covid, tak szybko osoby z ZD chorują na infekcje bakteryjne zajmujące płuca, oskrzela, o czym pisałem wielokrotnie.
Mamy rok 2020. Pojawia się ten artykuł wiążący aktywność potrojonego APP z funkcjonowaniem receptorów Fc i spadku aktywności FCGRT, FcRn.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.15.422747v1
Pada w tym raporcie to stwierdzenie:
Przeanalizowaliśmy wewnątrzkomórkowy ruch IgG za pośrednictwem ludzkiego noworodkowego receptora Fc (FcRn) w liniach komórkowych fibroblastów z trisomią 21. Badania wewnątrzkomórkowego transportu IgG w żywych komórkach wykazały, że fibroblasty z trisomią 21 wykazują wyższy udział IgG w lizosomach (~10% wzrost ), zmniejszona zawartość IgG w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych (~ 9% spadek) i tendencja do zmniejszonego recyklingu IgG (~ 55% spadek) w porównaniu z komórkami diploidalnymi. Nadekspresja białka prekursorowego amyloidu beta (APP) w diploidalnych fibroblastach replikowała wzrost sortowania IgG do szlaku degradacji obserwowany w komórkach z trisomią 21.
Trudne jak diabli, ale oznacza, że IgG w zależności od lokalizacji, w ZD jest jednak bardziej, lub jednak mniej aktywne, a najgorszy w tym wszystkim jest jego recykling, który jest zdecydowanie wolniejszy. Za to odpowiada potrojony gen APP.
Już to jest tak skomplikowane, że musimy wziąć wszystkie zdania w całość.
1.“W efekcie analiza czynników zapalnych w krwi pokazuje abnormalności na poziomie limfocytów T i B. Wraz z wiekiem rośnie poziom IgG a pozostaje znormalizowany poziom IgA, przy spadającym poziomie IgM i IgE. W efekcie tych zmienności jak już większość naukowców to określa, tak i w tym raporcie pada to zdanie, iż:
”… poziomy przeciwciał u takich pacjentów w odpowiedzi na szczepienie są słabsze i mają tendencję do szybszego spadku w czasie.”
Te zdanie mówi: gdy mamy osobę młodą z ZD, ja oceniam w wieku do 20 lat, gen APP nie jest na tyle silny, by zmieniać ilość i aktywność IgG. Zatem dla tych osób mam złą informację: prawdopodobnie mają mało IgG na tyle, że szczepienie nie jest w stanie zapewnić odporności, gdyż IgG choć rośnie to za mało i za wolno. W efekcie reakcja na szczepienie jest słabsza i ma tendencję do szybszego zaniku jego efektywności w czasie.
2.Uwaga: są rodziny mniej i bardziej odporne. Stąd postawiłbym na to, że mała część osób z ZD, tych z rodzin bardziej odpornych, czytaj mających lepszy, bardziej efektywny układ genetyczny w obrębie immunologii, może lepiej zareagować na takie szczepienie w wieku do 20 lat. Z perspektywy badań brazylijskich, które tutaj na stronie opisywałem wielokrotnie, miałoby to sens. Zawsze w nich populacja osób z ZD, około 10%, odpowiadała na szczepienia pozytywnie, gdy populacja to około 60-80% zawsze.
3.Zatem podsumowując powyższe punkty, nie szczepiłbym młodych osób z ZD, które właśnie pochodzą z “małoodpornych” rodzin, gdyż szczepienie wciąż będzie za słabe by podnieść IgG do takiego poziomu by było efektywne…ale ale i o tym poniżej.
4.W przypadku osób powyżej 20 roku sytuacja się zmienia. Zwiększa się liczba IgG, a już w wieku 40 lat, stała destabilizacja układu odpornościowego jest na tyle wysoka, że IgG jest już dużo. Wtedy bym szczepił, gdyż reakcja mogłaby okazać się właściwa.
5.Poczytajmy o szczepieniach przeciwko covid przy zastosowaniu szczepionek. Cały ten hałas chodzi tutaj o podwyższenie poziomu IgG i IgA. Dlatego też szczepionki mRNA Pfizera, Moderny mają dwie dawki.
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01325-6
Zatem może w ZD powinniśmy mieć w zależności od wieku może 3, a może 4 dawki by osiągnąć to, co u populacji osiągają 2 dawki ? Mówimy tutaj o wieku do 20 lat. Wydaje się to tutaj logiczne…ale nie ma śmiałków do takich szczepień. Wszystko jest jednym wielkim eksperymentem, w ramach którego zapomniano o nietypowości jaką jest ZD. Zatem postawię inne pytanie:
Czy osoby z ZD powinny być szczepione jedynie po przechorowaniu na covid?
Brzmi to bardzo głupio jak się czyta, ale w tym szaleństwie może być metoda. Przechorowanie daje nam podwyższenie poziomu IgG. Skoro mamy w ZD mniejsze, to następuje jakaś tam elewacja…i szczepimy, więc mamy boosta do góry. Być może dopiero wtedy osiągamy odpowiedni poziom pod warunkiem, że któryś z genów nie rozwali tego. Należy się o to obawiać, gdyż diabeł tkwi w szczegółach i tym ,że regeneracja IgG w zespole Downa ZAWSZE jest wolniejsza. Na koniec dnia, to może mieć wymiar najbardziej istotny.
Próbowałem odpowiedzieć na pytanie, czy szczepić czy nie. Jak zwykle w ZD nie ma precyzyjnych odpowiedzi. Jedno jest pewne: bardziej prawdopodobne jest to że szczepionka nie zadziała w takim protokole jak dla populacji, niż że zadziała. Reszta to wielki eksperyment.