Białaczka w zespole Downa, a polimorfizm genu MTHFR
kwiecień 19, 2017 by Jarek
Kategoria: Krew i leukemia
Białaczka, tudzież leukemia limfoblastyczna (ALL) jest rozpoznawana w zespole Downa od 1930 roku. Od tego czasu te niezwykłe połączenie obu problemów jest dominujące w budowaniu terapii przeciwko ALL. To co jest ważne w tym wszystkim, to fakt dużej “łatwości” radzenia sobie z chorobą i reakcją na podawane leki u osób/dzieci z zespołem Downa.
Kluczowym mechanizmem predyspozycji do ALL jest nadeksresja genu GATA1 znajdującego się na 21 chromosomie, ale także wpływ nadekspresji genów CBS i SOD1.
http://www.haematologica.org/content/95/7/1043
Epigenetycznym regulatorem leukemii w zespole Downa jest też gen DNMT3L, który także jest potrojony tytułem trisomii 21.
Inny gen, również ważny RFC 1 (SLC 19A1), jest kolejnym epigenetycznym elementem równowagi, której destrukcja może mieć wpływ na ALL zarówno w przebiegu, jak i leczeniu.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4867172/
http://www.zespoldowna.info/fenotypy-zespolu-downa-cz-5-wplyw-genu-rfc-1-i-fra.html
Kluczowym lekiem, który jest stosowany w leczeniu ALL jest Metotreksat, lek który wpływa na metylację w sposób istotny. Powyższe geny są genami ściśle metylacyjnymi (CBS, DNMT3L, RFC1). Jeżeli weźmiemy pod uwagę, że większość dzieci z ZD ma dodatkowo polimorfizmy metylacyjne dziedziczone od rodziców, a w szczególności MTHFR C677T, można domniemywać o istotnym pogorszeniu się stanu dziecka z ZD w wyniku podawania tego leku w trakcie terapii.
http://www.zespoldowna.info/zespol-downa-to-przede-wszystkim-problem-zlej-metylacji.html
Uściśleniem tego problemu wydaje się być poniższy raport, który wskazuje, że istnienie samego polimorfizmu MTHFR nie jest wystarczającym biomarkerem możliwych skutków ubocznych działania leku w układzie cyklu metylacyjnego.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/28392709/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5376125/figure/f1-pgpm-10-069/
Wskazuje jednak , jak widać to powyższym wykresie, na inhibitacyjne działania leku na gen RFC1, który jest transporterem kwasu foliowego i jest istotnie zaburzony w ZD.
W 2010 roku Ryszard wskazywał, że w Szwajcarii wprowadziło się w terapii leczenia leukemii u osób z ZD, suplementację kwasem folinowym, który ma za zadanie uzupełnić braki kwasu foliowego w organizmie tytułem stosowania metotreksatu.
http://www.zespoldowna.info/leukemia-a-kwas-folinowy.html
Zatem wnioski z tego raportu są z pewnością podobne do tego, co opisywał Richard:
1.Toksyczność leku metotreksatu występuje przede wszystkim u pacjentów, którzy mają polimorfizmy i zmiany w funkcjonowaniu przede wszystkim transporterów kwasu foliowego w tym SLC19A1 czyli RFC1.
2.W przypadku ZD sam polimorfizm MTHFR nie musi być czynnikiem ryzyka toksyczności podawanego leku z perspektywy działania metylacji.
3.Konieczna jest suplementacja kwasem folinowym by zapobiegać skutkom ubocznym działania leku.