Cytochrom P450, czyli kiedy leki mogą nie działać

Napisałem po raz kolejny o cytochromie i dopiero teraz zadano mi pytanie co to jest? W skrócie: mechanizm detoksykacji organizmu z cząstek szkodliwych dla jego tkanek. Z perspektywy medycznej jest to proces metabolizowania leków. W zależności od ich budowy określony enzym należący do grupy cytochromów P450 jest aktywny. Każdy taki enzym jest zarządzany genem który może mieć polimorfizm, przez co nie działa sprawnie.

“…cytochromy P450, których rola polega na utlenianiu związków toksycznych oraz różnego rodzaju metabolitów w celu detoksykacji tkanek niemal wszystkich organizmów żywych. Geny kodujące różne formy cytochromu P450 znaleziono również w genomie ludzkim, a ich ilość wynosi obecnie 57. Zostały one podzielone na 18 grup, według funkcji, jaką pełnią. Nazwa każdego genu kodującego cytochrom P540 zaczyna się od sekwencji „CYP”(ang. cytochrome P450), po której następuje numer grupy oraz oznaczenie konkretnego cytochromu kodowanego przez omawiany gen z tej grupy. Dla przykładu, gen CYP7B1 koduje enzym z grupy 7, określany jako cytochrom P450 B1 – w tym przypadku jest to 7-α-hydroksylaza 25-hydroksycholesterolu (EC 1.14.13.100).” …i jest to bardziej naukowa definicja cytochromu.

http://biotechnologia.pl/biotechnologia/artykuly/cytochromy-wiedza-w-pigulce,12654

 

Nas oczywiście najbardziej interesuje rola cytochromów w medycynie. Powyższy i tutaj wrócę do jednego z medycznych artykułów z 2009 roku, dotyczący kardiologii i napisanego przez polskich naukowców:

“Ostatnie lata przyniosły dynamiczny rozwój farmakogenetyki, której przedmiotem jest badanie różnic w metabolizmie leków spowodowanych polimorfizmem genów, które kodują enzymy odpowiedzialne za ich biotransformację. Zahamowanie aktywności enzymów prowadzi do zwiększenia stężenia leku we krwi i tym samym do wydłużenia i nasilenia jego działania, nasilenie aktywności enzymu powoduje natomiast zmniejszenie stężenia, a w konsekwencji skrócenie i osłabienie siły działania leku. W przypadku proleków hamowanie enzymów osłabia ich działanie, a indukcja enzymów – nasila. Na podstawie cech genotypowych można wyróżnić dwie grupy osób istotnie różniących się pod względem aktywności analizowanego enzymu. Do jednej grupy należą osoby dobrze metabolizujące dany lek (ang.  extensive metabolisers , EM) o genotypie homozygoty dzikiej lub heterozygoty o jednym allelu dzikim i jednym allelu zmutowanym. Do drugiej grupy – osoby o niskiej aktywności enzymu biotransformującego (ang. poor metabolisers , PM) o genotypie homozygotycznym z dwoma zmutowanymi allelami.

Wiele leków stosowanych w chorobach układu sercowo–naczyniowego jest metabolizowanych w wątrobie na drodze utleniania przy udziale enzymów mikrosomalnych cytochromu P450 (CYP). Z klinicznego punktu widzenia bardzo istotne jest uwzględnianie w farmakoterapii polimorfizmu enzymów CYP. “ https://ojs.kardiologiapolska.pl/kp/article/viewFile/1231/4413

Jak widać z niego w sposób precyzyjny można wyczytać, o istotności analizy polimorfizmów CYP, gdyż mogą determinować wchłanianie leków! Wiemy to przynajmniej od 2009 roku.

https://www.youtube.com/watch?v=gaxKmmiApT0

Popatrzmy na film powyżej. W istocie jest on poświęcony dwóm aspektom, istnienia środków hamujących działanie metabolizmowania leków jak i wzmacniających ich metabolizm. Jest to konieczna informacja, która musi być połączona z samym polimorfizmem, gdyż jak czytam Wasze informacje, zdarzają się sytuacje gdy osoba z polimorfizmem danego CYPa dostaje dodatkowo jego inhibitor (lek hamujący jego działanie) a na koniec lek, który właśnie działa na danej ścieżce,a ona przecież jest inhibitowana.

Jakie substancje zatem hamują działanie  cytochromu P450, przez co pogarsza się metabolizm leków?

Do tej listy należy także dołączyć alkohol i sok z grejpfruta.

Lista szczegółowa tutaj:

http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm

http://www.aafp.org/afp/2007/0801/p391.html

http://www.drugguide.com/ddo/view/Davis-Drug-Guide/109519/all/The_Cytochrome_P450_System:_What_Is_It_and_Why_Should_I_Care_

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1312247/

Substancje zwiększające aktywność cytochromu P450 poniżej:

Do tej listy należy dołączyć preparaty z dziurawca i stałe zażywanie alkoholu.

http://movies-in-theaters.net/enzyme-inducers-and-inhibitors.html

http://www.jkma.org/search.php?where=aview&id=10.5124/jkma.2012.55.5.484&code=0119JKMA&vmode=PUBREADER

http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2015/december2015/drug-interactions-with-cyp3a4-an-update

Więcej informacji na temat jak działa CYTOCHROM P450 znajdziecie tutaj:

https://www.youtube.com/watch?v=NKV5iaUVBUI

https://www.youtube.com/watch?v=xbJ0nbzt5Kw

Teraz podsumujmy naszą wiedzę. Posłużę się najlepszym przykładem jaki dostałem od przyjaciół z Ameryki a dotyczącym środków antykoncepcyjnych stosowanych przez kobiety.

Mamy polimorfizm jednego z tych dwóch genów należących do grupy cytochromów P450: CYP1B1 lub CYP1A2. Oba zwalniają degradację ksenobiotyków, czyli substancji chemicznej niebędącej naturalnym składnikiem żywego organizmu  https://pl.wikipedia.org/wiki/Ksenobiotyk. Powoduje to, nadmierną kumulację substancji związanych z danym lekiem degradowanym przez te geny, powodując zwiększone ryzyko raka piersi.

Jeszcze prościej: podajemy lek, który musi przejść przez określony CYP by móc być rozłożony i utracić swoją toksyczność. Przechodząc przez CYP (gen), który ma polimorfizm nie jest rozkładany należycie, przez co w organizmie zaczynają się koncentrować, toksyczne dla niego, ilości danego leku. Powoduje to problemy, które w skrajnych wypadkach powodują chociażby raka.

Mam nadzieję, że to jest już opanowane a analogiczny proces wzmocnienia działania określonych ścieżek nie wymaga już wyjasnień.