Czy zespół Down pomoże w leczeniu choroby Alzheimera?

Gdy pierwszy raz pisałem na ten temat w 2007 roku, nawet ja nie zdawałem sobie sprawy jak będzie dużo zależało od poznania ZD w kontekście choroby Alzheimera (CHA). Nawet gdy profesor Potter stwierdził w 2010 roku, ze choroba Alzheimera to zespół Downa w jego mozaikowej wersji, nikt nie myślał, że wskazówki w walce z CHA znajdziemy w ZD.

Z okazji Miesiąca Świadomości na temat ZD, trwają liczne naukowe publikacje dotyczące ZD. Najwięcej nich dotyczy CHA.

https://medicalxpress.com/news/2018-10-alzheimer-syndrome-vital-clues.html

Na pierwszy plan wysunął się mTOR, mechanizm regulujący wzrost, proliferację i ruch komórek, translację i transkrypcję.”Kinaza mTOR integruje także wiele szlaków sygnalizacyjnych komórki, w tym szlak insulinowy i czynników wzrostu, jak insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2, oraz szlak mitogenów^[1]. mTOR funkcjonuje również jako sensor komórkowego poziomu związków energetycznych, poziomu ATP^[3] i stanu redoks^[4]. Dysregulacja szlaku kinazy mTOR może być czynnikiem patogenezy różnych chorób człowieka, zwłaszcza nowotworów^[2]”

https://pl.wikipedia.org/wiki/Kinaza_mTOR

Deregulacja mTOR to także ZD i autyzm. To także choroba Alzheimera jak sądzą naukowcy. Wszystkie te choroby neurodegeneratywne mózgu są dysfunkcyjne tytułem zaburzeń metabolizmu białek, energii komórkowej, długości życia komórek nerwowych, utraty plastyczności przez synapsy i zaburzeń pamięci.

http://www.zespoldowna.info/jak-wplywa-autyzm-na-zespol-downa-cz-2-mtor.html

http://www.zespoldowna.info/trehaloza-czyli-dobre-sprzatanie-organizmu.html

http://www.zespoldowna.info/jak-wplywa-autyzm-na-zespol-downa-cz-3-amyloid-beta.html

Tak kiedyś opisywałem funkcję mTOR w ZD i autyzmie:

“ZESPÓŁ DOWNA

1.mTOR jest nadaktywny w zespole Downa. mTOR tutaj jest traktowany jako regulator rozwoju i starzenia się komórki. Ta deregulacja mTOR wpływa na rozwój hipokampu tak istotnego elementu w mózgu człowieka, który w ZD w sposób istotny jest inny niż u grup rówieśniczych. Wskazuje się tutaj na problem rozwoju synaps i aksonów, których połączenia stają się mniej aktywne.

Jak czytamy w raportach medycznych: “Prominent expression of mTOR components was observed in pyramidal neurons with granulovacuolar degeneration and in neurons containing neurofibrillary tangles in the hippocampi of DS subjects with Alzheimer disease pathology. These findings suggest that a dysregulated mTOR pathway may contribute to both early hippocampal developmental abnormalities and hippocampal functional impairment developing before neurodegeneration. Moreover, the expression patterns of mTOR components in adult DS hippocampus support its association with Alzheimer disease-related histopathologic changes. “

deregulacja i złe funkcjonowanie mTOR w ZD prowadzi do zmian w hipokampie jednoznacznie kojarzonych z typologią dla choroby Alzheimera.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/24918639/

2.mTOR staje się w ZD i autyzmie wspólną ścieżką prowadzącą do upośledzenia poznawczego. Pytanie na które obecnie starają się odpowiedzieć naukowcy, czy stan ten występuje jedynie w przypadku współtowarzyszenia autyzmu i ZD?

3.Problem deregulacji mTOR jest leczony za pomocą leków dostępnych, także w Polsce przy użyciu leków dostępnych przy transplantologii: http://pl.wikipedia.org/wiki/Sirolimus.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/24152334/

http://en.wikipedia.org/wiki/Discovery_and_development_of_mTOR_inhibitors

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23454761”

W najnowszym raporcie naukowcy stawiają sobie takie pytania:

czy uszkodzenie, przerwanie ścieżki mTOR nie jest kluczowe dla złego oczyszczania organizmu z amyloidów beta, i budowania się złogów, tak typowe w ZD i CHA?

czy zaprogramowana martwica, tudzież śmierć komórek odpornościowych nie jest efektem dysregulacji mTOR w ZD i CHA?

Odpowiedzi na dziś są pełne wątpliwości, ale jednoznaczne:

“Caccamo wierzy, że rozregulowanie mTOR może być jednym z takich wczesnych mechanizmów, powodujących patologię CHA u starzejących się osób dorosłych, jak również pacjentów z ZD. Badania wykazały, że mTOR jest nadaktywny w określonych obszarach mózgu zarówno u pacjentów z CHA, jak i ZD. Hiperaktywność mTOR jest ponadto związana z patologią tau, jak również niskimi poziomami TSC2, krytycznego produktu genu, który, jak się sądzi, utrzymuje pod kontrolą hiperaktywność mTOR. Wreszcie, wstępne dane z badań Caccamo wskazują, że utrata komórek u pacjentów z ZD wynika częściowo z nekroptozy (martwicy), unikalnej formy samobójstwa komórkowego związanego z rozregulowaniem mTOR.

Ta kombinacja czynników doprowadziła do centralnej hipotezy nowego badania: dysfunkcja kompleksu TSC2 powoduje wzrost aktywności mTOR w ZD, prowadząc do neourodegeneracji podobnej do CHA przez wywoływanie nekroptoz.”

Ta teza dla wielu z nas jest nieczytelna, bo nie wiemy co za tym stoi. Dla naukowców jest czytelna. Po pierwsze zauważyli podobieństwo odkładania się amyloidów beta porównując osoby z ZD i osoby z CHA, jak i funkcjonowania komórek odpornościowych.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30359879/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24373378

Po drugie zauważyli podobieństwo w występowaniu określonych biomarkerów w obu przypadkach, ale nie determinowali wzorców diagnostycznych, gdyż ZD charakteryzuje się wysokim poziomem amyloidów beta i jego złogów w stosunku do CHA z demencją na przykład, gdy patologia protein tau w ZD jest na niższym poziomie niż w CHA.

https://www.neurologyadvisor.com/neurodegenerative-diseases/alzheimer-disease-neurodegeneration-in-down-syndrome/article/810249/

“Data showed that NfL, Ab1-40, and Ab1-42 plasma concentrations were higher in all Down syndrome cohorts in comparison with controls (all P <.0001). “

czyli Dane wykazały, że stężenia NfL, Ab1-40 i Ab1-42 w osoczu były wyższe w kohortach z zespołem Downa w porównaniu z grupą kontrolną (wszystkie P <.0001). (biomarkery amyloidów beta).

I tutaj jeszcze musimy dodać acetylację histonów. Jest to kolejny temat łączący mTOR, ZD i CHA. mTOR w każdym z tych przypadków jest mechanizmem zmieniającym acetylację histonów, modyfikując proces transkrypcji, tempa starzenia się komórki jej “oddychania” i produkcji energii. Analiza teorii mTOR i zmieniającej się wraz z wiekiem acetylacji histonów w tym kontekście jest krytyczna, gdyż potwierdza wcześniej stawiane hipotezy, zarówno dla ZD, jak i CHA.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968000416300408

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/10/181022123958.htm

Na to wygląda, że tak rozwinięta koncepcja “okien diagnostycznych” CHA może nam niezwykle pomóc, gdyż okazuje się że ZD może być bazą badawczą dla choroby Alzheimera…a badania nad zastosowaniem resweratrolu, czy też rybozydu nikotynamidu w ZD mogą być szybką furtką do regulacji mTOR w CHA tak jak mają zastosowanie w tym kierunku w ZD już na teraz, czekając na ostateczne protokoły medyczne…dla mnie ciekawe, bardzo.