Donepezil poprawia czynności poznawcze i ogólną sprawność chorych na chorobę Alzheimera

A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease
S.L. Rogers, M.R. Farlow, R.S. Doody, R. Mohs, L.T. Friedhoff, and the Donepezil Study Group
Neurology, 1998; 50: 136-145
Data utworzenia: 01.09.1998
Ostatnia modyfikacja: 18.04.2008
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 1998/09

Streszczenie: Choroba Alzheimera cechuje się zaburzeniami pamięci i czynności poznawczych w wyniku utraty cholinergicznego pobudzania neuronów w mózgu, szczególnie w jądrze podstawnym. Wysunięto więc hipotezę, że leki parasympatykomimetyczne, tj. inhibitory acetykocholinesterazy (AChE) i agoniści receptora dla acetylocholiny, mogą przynieść poprawę tych objawów klinicznych. Szereg inhibitorów AChE nie odznacza się wybiórczością w blokowaniu AChE w ośrodkowym układzie nerwowym, dlatego trzeba je stosować w dużych dawkach, by uzyskać klinicznie znaczący efekt. Pociąga to za sobą zahamowanie obwodowej AChE i uciążliwe skutki uboczne, takie jak dyspepsja, nudności, wymioty i biegunka. Niektóre inhibitory AChE, takie jak takryna i welnakryna, są hepatotoksyczne. Donepezil (Aricept, dostępny również w Polsce – przyp. red.) jest inhibitorem AChE o większej swoistości w stosunku do AChE i dłuższym czasie działania niż takryna i fizostygmina. Stąd też działanie ośrodkowe donepezilu zdecydowanie dominuje nad obwodowym i stosunek efektów terapeutycznych do skutków niepożądanych jest bardzo korzystny. Długi okres półtrwania (ok. 70 godz.) umożliwia podawanie donepezilu raz dziennie. Celem przedstawianego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania donepezilu w dawkach 5 i 10 mg/d w porównaniu z placebo u chorych na chorobę Alzheimera o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Do badania kwalifikowano chorych na chorobę Alzheimera, z wynikiem testu MMSE (Mini-Mental State Examination) między 10 a 26 oraz z 1 lub 2 stopniem w Clinical Dementia Rating (CDR), bez klinicznych lub laboratoryjnych objawów, które wskazywałyby na inną przyczynę otępienia. W trakcie badania chorzy nie mogli przyjmować leków przeciwcholinergicznych, przeciwdrgawkowych, przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych. Badanie (randomizowane, kontrolowane z użyciem placebo, z podwójnie ślepą próbą) przeprowadzono w 20 ośrodkach w USA. Leczenie trwało 24 tygodnie, po czym następowała 6-tygodniowa faza, w której wszyscy badani otrzymywali placebo (tylko ich lekarze wiedzieli, że nie jest to aktywny lek). Do badania włączono 473 chorych, przydzielonych losowo do 3 grup, w których otrzymywali: – placebo (n = 162), – donepezil w dawce 5 mg/d (n = 154), – donepezil w dawce 10 mg/d (przez pierwszy tydzień 5 mg/d, potem 10 mg/d; n = 157). Kobiety stanowiły blisko 62% badanych, a średnia wieku wynosiła 73 lata ((0,6 [SD]). Grupy nie różniły się istotnie pod względem cech demograficznych i wyników MMSE i CDR; jedynie chorzy w grupie leczonej donepezilem w większej dawce byli średnio o 2 lata starsi od chorych z grupy placebo. Efekty leczenia oceniano wyjściowo i co 6 tygodni. Głównymi punktami końcowymi badania były wyniki w skali Alzheimer’s Disease Assessment Scale w części dotyczącej czynności poznawczych (ADAS-cog) oraz w skali Clinician’s Interview-Based Impression of Change obejmującej informacje od opiekuna chorego (CIBIC plus), natomiast drugorzędnymi – wyniki MMSE oraz wyniki w skali jakości życia ocenianej przez chorego (QoL) oraz w skali Sum of the Boxes of the CDR scale (CDR-SB). U chorych leczonych donepezilem (zarówno w dawce 5 mg/d, jak i 10 mg/d) stwierdzono statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo w zakresie czynności poznawczych, mierzonych w skali ADAS-cog (np. po 24 tygodniach poprawa o co najmniej 4 punkty wystąpiła u 54% chorych otrzymujących donepezil w dawce 10 mg/d, u 38% otrzymujących donepezil w dawce 5 mg/d i tylko u 27% otrzymujących placebo; p <0,0001), oraz sprawności ogólnej, mierzonej w skali CIBIC plus (odpowiednie odsetki chorych z poprawą [CIBIC plus (3]: 25%, 26% i 11%; p (0,005). Istotną poprawę odnotowano także w skali MMSE i CDR-SB, natomiast nie było poprawy w QoL. Poprawa w skali ADAS-cog i MMSE była nieco większa w grupie chorych, którzy otrzymywali donepezil w dawce 10 mg/d, niż wśród chorych leczonych dawką 5 mg/d. Korzystny efekt leku ujawnił się już w 12 tygodniu jego stosowania i nie zmniejszył się do końca badania. Nagłe odstawienie leku nie powodowało nasilenia objawów ani żadnych innych skutków niepożądanych, ale wiązało się ze stopniową utratą uzyskanego efektu terapeutycznego; po 6 tygodniach różnice między chorymi leczonymi aktywnie i otrzymującymi placebo zanikły. Świadczy to o konieczności stałego przyjmowania leku. Jedynie skutki niepożądane związane z obwodowym działaniem cholinergicznym występowały znamiennie częściej wśród chorych leczonych donepezilem niż w grupie placebo. Zwykle były one przejściowe i lekkie, z wyjątkiem nudności i wymiotów, niekiedy dość nasilonych. Autorzy wyciągnęli wniosek, że donepezil poprawia czynności poznawcze i ogólną sprawność chorych na chorobę Alzheimera o lekkim lub umiarkowanym nasileniu oraz jest dobrze tolerowany.

Opracowała dr med. Anetta Undas

Komentarz: Kliniczne rozpoznanie choroby Alzheimera (chA) opiera się w pierwszym okresie na ocenie neuropsychologicznej, w drugiej fazie choroby – na ocenie neurologicznej i neuroobrazowaniu, a w niektórych przypadkach wymaga konsultacji psychiatrycznej. Ze względu na fakt, że jedynym badaniem, które ostatecznie rozstrzyga o diagnozie, jest badanie neuropatologiczne, klinicysta może postawić jedynie rozpoznanie "prawdopodobne" lub "możliwe", opierając się na wielu przesłankach. W tym celu w praktyce używa się zazwyczaj kilku testów, tak przesiewowych, jak i bardziej wyspecjalizowanych. W badaniu streszczonym powyżej efekty leczenia oceniano za pomocą różnych testów. ADAS-cog jest jednym z testów oceny neuropsychologicznej, obecnie używanym powszechnie do określenia możliwości poznawczych chorego w zakresie: pamięci, języka, orientacji, myślenia i praksji. Skala CIBIC służy do badania stanu ogólnego, możliwości poznawczych, zachowania i funkcjonowania w życiu codziennym. MMSE jest najpowszechniej używaną na świecie skalą przesiewową (w wielu krajach rutynowo podczas każdego badania), która służy także do oceny dynamiki postępującego otępienia. QoL stanowi ocenę stanu chorego wykonywaną przez niego samego; skala ta jest używana stosunkowo rzadko. Skali CDR jest ostatnio coraz częściej stosowanym testem diagnostycznym zaburzeń poznawczych, a ponadto służy ocenie orientacji, pamięci, osądu i możliwości rozwiązywania problemów środowiska, domowych, uprawiania hobby i samoobsługi. W celu większego uwiarygodnienia diagnozy obowiązuje zasada wykonywania u chorego więcej niż jednego testu. Przedstawione powyżej wyniki leczenia donepezilem chorych na ChA – poprawa o 4 punkty w skali MMSE i o 7 w ADAS-cog – są istotne dla jakości życia chorego i jego opiekunów. Protokół badania był bardzo surowy i bez zarzutu pod względem metodologicznym, tym bardziej wyniki powinny budzić zaufanie. Świadczą one o tym, że leczenie donepezilem stwarza dla chorych na ChA w stadium lekkim i średnio zaawansowanym nadzieję na zwiększenie komfortu życia, wydłużenie okresu niezależności i samodzielności, przeżywanie codziennych radości, mimo że choroba i tak będzie nieuchronnie postępować.

doc. dr hab. Maria Barcikowska
z Zakładu Neuropatologii CMDiK PAN w Warszawie