Jak analizować badania MTHFR UK? cz.1 panel metylacyjny

No to analizujemy nasz przykładowy panel w części dotyczącej metylacji według schematu ustalonego przez Amy Yasko.

Zaczynamy od wyjaśnienia pojęć:

-mutacja jest to trwała zmiana funkcjonowania genu, dziedziczna

https://pl.wikipedia.org/wiki/Mutacja_genowa

-polimorfizm zmiana funkcjonowania genu pod wpływem czynników zewnętrznych (wynikająca z epigenetyki), która w istocie różni nas między sobą,

https://pl.wikipedia.org/wiki/Polimorfizm_(genetyka)

Te rozróżnienie jest bardzo charakterystyczne dla Europy.

SNP (snip) z języka angielskiego single nucleotide polymorphism, jest określeniem dla polimorfizmu pojedyńczego nukleotydu. Nukleotyd jaki występuje w polimorfizmie, jest kodowany zazwyczaj w postaci literki i tak np. w SNP MTHFR C677T mamy informację, że nukleotyd cytozyna C jest zmieniona na tyminę T.

https://pl.wikipedia.org/wiki/Nukleotydy

Patrząc na nagłówki mamy następujące informacje:

rsID # jest to nic innego jak numeryczny kod danego polimorfizmu wynikający z sukcesywnej budowy ich bazy przez NCBI

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/get_html.cgi?whichHtml=how_to_submit#REFSNP

Gene & Variation jest to nazwa genu i jego wariantu

Risk Allele mówi z czym związany jest dany polimorfizm

Genotype mówi jaki w danym badaniu wystąpił polimorfizm

Mamy nasz panel i zaczynamy od genu CBS, BHMT.

Pierwsza allela genu CBS (rs12613) opisana w tym badaniu jest heterozygotyczna i nie ma precyzyjnych opisów o jej wpływie na człowieka, podobnie jak w przypadku rs706208, rs706209.

rs1801181 CBS A360A jest już uważany za Amy Yasko za istotne ryzyko zmiany cykli. Jednak jego układ heterozygotyczny nie musi w sposób istotny wpływać na proces o ile nie występują polimorfizmy genu BHMT i tak jest u nas. Oznacza to, że nie przejmowałbym się tym polimorfizmem w ogóle, gdyż jest nieznaczący.

Co należałoby zrobić by się upewnić ze tak jest? Wystarczy sprawdzić poziom amoniaku z krwi i jeżeli ten poziom nie jest podwyższony to potwierdzi to teorię o jego nieistotności.

http://wylecz.to/pl/badania/badania-laboratoryjne/amoniak-we-krwi.html

 

Nasz kolejny etap to polimorfizm genów MTHFR, MTRR, MTR ale i TCN.

Zacznijmy od genu MTR i sprawdzamy dane dla jego alleli. W tym badaniu funkcjonalność genu MTR jest na wielu poziomach istotnie zmieniona. Wszystkie allele podkreślone poniżej wskazują na istotne problemy wynikające z polimorfizmów, które powodują przyspieszoną aktywność powodującą istotne obniżanie grup metylowych tak potrzebnych do metylacji homocysteiny w tym przypadku. Ten etap może być jeszcze bardziej zaburzony w przypadku polimorfizmów genu MTRR i TCN.

https://livewello.com/snp/rs10925257

https://livewello.com/snp/rs10925250

https://www.snpedia.com/index.php/Rs1805087

https://www.livewello.com/snp/rs1805087

https://www.snpedia.com/index.php/Rs2275565

https://livewello.com/snp/rs2275565

Polimorfizmy MTRR są przyczyną homocystynurii, leukemii, chorób układu krążenia są też związane z autyzmem. http://www.malacards.org/card/homocysteinemia?search=MTR

http://www.zespoldowna.info/mthfr-mtr-mtrr-tcn-w-zespole-downa-czyli-o-homocystynurii.html

MTR jest genem cynko zależnym, by poprawić jego funkcjonowanie konieczna jest odpowiednia suplementacja cynkiem oraz podanie wynikające z polimorfizmów genu MTRR i MTHFR odpowiednich dawek kwasu foliowego i witaminy B12…i to sprawdzimy teraz.

WITAMINA B12 i geny: MTRR i TCN.

Patrząc na ten wykres opublikowany przez nature.com zrozumiemy istotę relacji genu TCN i MTRR na omawiany przez nas problem.

http://www.nature.com/ajg/journal/v102/n5/fig_tab/ajg2007205f1.html

Gen TCN pełni rolę transportera witaminy B12 do cyklu metylacyjnego. Dostarcza go na potrzeby reakcji mających miejsce w obrębie działania genu MTRR i MTR. Jeżeli źle działa oznacza to spadek dostępności witaminy B12 we krwi do tych procesów.

W przypadku genu TCN 2 mamy jedną allelę heterozygotyczną, która może osłabić dostępność witaminy B12 w pewnym zakresie.

W przypadku genu MTRR ma podstawowy polimorfizm znany jako A66G, który w sposób istotny ogranicza dostępność witaminy B12 w cyklach. Jest on silnie łączony z zespołem Downa i autyzmem.

https://www.snpedia.com/index.php/Rs1801394

Polimorfizm ten powoduje brak dostępności metylowanej formy witaminy B12, co uniemożliwia konwertowanie homocysteiny do metioniny w znaczącym stopniu.

https://www.snpedia.com/index.php/Rs1801198

https://livewello.com/snp/rs1801394

Na tym poziomie wiemy już, że w sposób istotny zaburzona jest funkcjonalność procesu ze względu na istotne braki metylowanej formy witaminy B12. Konieczny jest teraz przegląd dostępności kwasu foliowego w oparciu o jego cykl. Popatrzmy jak on jest prezentowany przez dr.Lyncha https://seekinghealth.org/ i zestawmy go z genami jakie są w naszym panelu.

Na poziomie receptorów i transporterów nie znajdujemy polimorfizmów. Na poziomie genu DHFR znajdujemy heterozygoty, które mogą zmniejszyć dostępność kwasu foliowego do cyklu. Kolejnym problemem ograniczającym funkcjonalność tego cyklu jest homozygota genu MTHFD1

http://www.snpedia.com/index.php/Rs1076991

https://www.livewello.com/snp/rs1076991

Przechodzimy do analizy genu MTHFR. Jedynie allela MTHFR C677T wykazuje heterozygotyczny układ co może w kolejnym zakresie obniżyć dostępność witaminy B9 w postaci metylowej.

Wracając zatem do poziomu genu MTR, gdzie schodzą się ścieżki kwasu foliowego i witaminy B12, możemy powiedzieć, że podstawowy cykl metylacyjny jest w istotny sposób zaburzony istotnymi potencjalnie brakami na poziomie witaminy B12 i możliwymi spadkami dostępności kwasu foliowego. W konsekwencji proces remetylacji homocysteiny do metioniny jest istotnie zmieniony i wymaga wsparcia suplementacyjnego..

Powinniśmy w tym momencie jeszcze wrócić do tzw. “skrótu metylacyjnego” od genu CBS poprzez BHMT do metioniny. Wiemy, że ta ścieżka działająca w oparciu o gen BHMT jest pozbawiona błędów…ale mamy polimorfizm genu PEMT, który jest odpowiedzialny za konwersję choliny do postaci fosfatydylocholiny…i jest on mało efektywny, błędny. Świetnie obrazuje to ten obrazek:

http://www.beyondmthfr.com/estrogen-methylation-and-choline-deficiency/

i ten:

http://geneticgenie.org/blog/2013/10/21/acetylcholine-deficiency-in-chronic-illness-the-hunt-for-the-missing-egg/

https://en.wikipedia.org/wiki/File:Choline_metabolism-en.svg

Widać, że brak konwersji wynikający z błędu PEMT, powoduje zmniejszenie się choliny potrzebnej do wytworzenia TMG, będącego donorem grupy metylowej.

Oznacza to, że jednak ten skrót, w naszym przypadku, nie działa tak efektywnie ze względu na ograniczenia w dostępie do grup metylowych. PEMT jest związany z autyzmem, schizofrenią i chorobą Alzheimera. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10400

https://livewello.com/snp/rs4244593

WNIOSEK: konieczna jest suplementacja fosfatydylocholiną.

Wracamy do metioniny. Wiemy, że oba procesy metylacyjne działają na niskim poziomie efektywności tytułem deficytów określonych substancji o których napisałem wyżej. Załóżmy, że uzupełniliśmy je i …patrzymy co się dzieje dalej. Napotykamy na polimorfizm homozygotyczny genu MAT 1A, który potrzebuje energii i magnezu by odpowiednio wykorzystać metioninę do konwersji do SAMe. Osoby posiadające ten polimorfizm w sposób zdecydowany mają obniżony poziom SAM (s-adenozylometionina), szczególnie gdy dotyczy to mężczyzn. W naszym przypadku, jest to kolejny już gen, na poziomie którego, metylacja traci swoją efektywność.

https://livewello.com/snp/rs4934028

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3376917/

http://www.wikigenes.org/e/gene/e/4143.html

W efekcie mamy 2 ścieżki postepowania:

-na “skróty” i suplementowanie osoby dotkniętej tym polimorfizmem bezpośrednio SAMe…jest to jednak trudne i wymaga współpracy z lekarzem

-poprawiania całej ścieżki metylacyjnej by wzmóc możliwości poszczególnych etapów procesu i dostarczyć odpowiednich “aktywatorów’

Bez tej regulacji funkcjonowanie neuroprzekaźników tego chłopca jest zdecydowanie ograniczone…ale o tym w następnej części.

http://www.zespoldowna.info/jasia-suplementy-cz-10-czyli-richard-podaje-same-dla-swojego-mthfra.html

POZOSTAŁE GENY:

FUT 2 i jego polimorfizmy występują w postaci heterozygoty. W metylacji ich polimorfizmy nie są krytyczne dopóki nie pogłębiają istniejących problemów. I tak FUT 2 wiązany jest z poziomem witaminy B12 i co jest ważne. Obecność polimorfizmów FUT 2 zwiększa ilość witaminy B12, co w naszym przypadku może poprawiać status witaminy B12, który jest negatywny tytułem polimorfizmów genów z rodziny TCN i MTRR.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673801/

GGH jest genem mającym istotny wpływ na jakość metylacji. GGH nadaktywne obniża poziom globalnej metylacji DNA i aktywność genu znanego z ZD DNMT, spowolnione działa odwrotnie poprawia metylację i aktywność DNMT. Oznacza to możliwy, istotny wpływ na poziom homocysteiny obecny w cyklu.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4265218/

https://experts.umn.edu/en/publications/genetic-variation-in-folylpolyglutamate-synthase-and-gammaglutamyl-hydrolase-and-plasma-homocysteine-levels-in-the-singapore-chinese-health-study(e88691ef-3497-4dd9-b4c6-3ba2dbe2f9bf).html

DMGDH jest genem ściśle związanym z metylacją i kwasem foliowym w postaci THF (tetrahydrofolate). Jest zbudowany z FAD (ryboflawina). W wyniku jego polimorfizmu metylacja histonów jest istotnie ograniczona.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26880641

MTHFS jest genem istotnym dla metylacji i kwasu foliowego. Jego polimorfizm może powodować nadmierną ilość kwasu foliowego w organizmie, z istotnym spowolnieniem funkcjonowaniu genu SHMPT, który w wyniku tego będzie hamował aktywność genu MTHFR. W efekcie będziemy mieli mniej kwasu foliowego w metylacji. Istotną cechą tego polimorfizmu jest duża wrażliwość na zbyt duża ilość folinianu .

https://livewello.com/snp/rs6495446