Mamy 5 rodzajów choroby Alzheimera
grudzień 11, 2023 by Jarek
Kategoria: Mózg, układ nerwowy
Badania genetyczne to jedno. Różnicowanie białek w płynie rdzeniowo-mózgowym (CSF) to drugie. Łącznie: proteomika CSF podzieliła chorobę Alzheimera na pięć podtypów, każda z różną artofią mózgu, genetyką i postępem patologii.
Naukowcy zbadali 419 pacjentów z centrum zajmujących się chorobą Alzheimera w Amsterdamie. Zrobiono im badania genetyczne, skany rezonanasem magnetycznym, badania kliniczne oraz badania proteomiczne. W wyniku tych badań wyodrębniono 5 podtypów:
“Profile proteomiczne sugerują pięć podtypów w oparciu o procesy komórkowe przewidywane jako dysfunkcyjne: trzy zidentyfikowane wcześniej – hiperplastyczność neuronów, wrodzona aktywacja immunologiczna i rozregulowanie BBB – oraz dwa nowe, zwane dysfunkcją splotu naczyniówkowego i rozregulowaniem RNA”
Pierwszy typ-hiperplastyczności neuronów
Genetyczna cecha: TREM2 R47H
Opis: “Spośród 419 osób chorych na chorobę Alzheimera 137 (33%) zaliczono do podtypu hiperplastyczności neuronów. Zwiększona regulacja białek zaangażowanych w składanie synaps, kierowanie aksonami oraz neuro- i gliogenezę sugerowała nadmierną aktywność sygnalizacji neuronów i prawdopodobnie nadmiar neuronów…skany MRI wykazały najmniejszą atrofię w tym podtypie. Tylko hipokamp oraz płaty skroniowe i ciemieniowe skurczyły się. W tej grupie najczęściej występował wariant TREM2 R47H. Ten hipofunkcjonalny TREM2 utrudnia przycinanie synaps przez mikroglej w mysich modelach amyloidozy i został niedawno powiązany ze wzrostem synaps korowych. Podtyp ten reprezentował najłagodniejszą chorobę, a ludzie żyli średnio dziewięć lat od klinicznego rozpoznania demencji. U osób z hiperplastycznością neuronów w płynie mózgowo-rdzeniowym występowały obficie fosfotau-181, całkowite tau, BACE1, Aβ40 i białko lizosomalne PLD3. Wszystkie one znajdują się w neurytach dystroficznych (wiadomości z konferencji z października 2016 r.; Sadleir i in., 2016; wiadomości z grudnia 2022 r.). …w przypadku braku zagęszczenia amyloidu, powolny mikroglej pomaga w tworzeniu obrzękniętych aksonów wokół płytek, co prowadzi do podwyższonego poziomu BACE1 i Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym w tej podgrupie”.
Drugi typ-dysfunkcyjna bariera krew-mózg (BBB)
Genetyczna cecha: APP
Opis:”Pięćdziesiąt sześć osób (13%) spełnia kryteria dysfunkcji BBB, gdyż w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdza się obecność białek krwi, takich jak albuminy, fibrynogeny i plazminogen. Natomiast brakowało białek wytwarzanych przez komórki naczyń mózgowych, które zazwyczaj przedostają się do płynu mózgowo-rdzeniowego, takich jak receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu β oraz białka adhezyjne komórek, kadheryna i laminina, co sugeruje uszkodzoną tkankę mózgową wokół naczyń krwionośnych. Zgodnie z tym, osoby z podtypem dysfunkcji BBB miały więcej mikrokrwawień w badaniu MRI niż osoby z innymi podtypami.”
Trzeci typ-nadaktywny mikroglej, aktywacja układu odpornościowego
Opis:“…mikroglej może być nadaktywny w drugim z trzech wcześniej zidentyfikowanych podtypów, czyli wrodzonej aktywacji układu odpornościowego. Wśród 124 osób (30%) w tej grupie nadreprezentację stanowiły składniki dopełniacza, regulatory produkcji cytokin i białka mikrogleju. Te ostatnie obejmowały związane z chorobą markery mikrogleju (DAM) ApoE i lipazę lipoproteinową, cytokinę CSF1 i jej receptor mikrogleju CSF1R, co sugeruje ożywienie mikrogleju…. zaobserwowano w tej grupie poważny i powszechny zanik kory mózgowej, być może dlatego, że mikroglej przycina synapsy zbyt energicznie. U osób z tym podtypem najszybszy postęp od łagodnych zaburzeń poznawczych do demencji.”
Czwarty typ-splot naczyniówkowy
Genetyczna cecha: ABCA7 and IL-34
Opis: “…cząsteczki macierzy pozakomórkowej i splotu naczyniówkowego (CP), w tym transtyretyna, znalazły się w płynie mózgowo-rdzeniowym 78 (18%) osób z podtypem CP. Skany MRI wykazały, że CP, sieć macierzy pozakomórkowej i naczyń krwionośnych, została powiększona. Duże sploty CP wiążą się ze stanem zapalnym i zanikiem kory w stwardnieniu rozsianym, a w tym czwartym podtypie choroby Alzheimera. Wykryto podwyższony poziom cytokin i poważne, rozległe przerzedzenie kory. Ludzie mogą mieć również genetyczną predyspozycję do tej podgrupy. Bardziej prawdopodobne było to, że były one nosicielami wariantów ryzyka choroby Alzheimera w transporterze molekularnym ABCA7 i IL-34, obu wytwarzanych przez splot naczyniówkowy, oraz w białku endocytozy PICALM, które ulega ekspresji w komórkach naczyniowych i okołonaczyniowych tworzących BBB. Dowody sugerują, że mutacje w ABCA7 i PICALM spowalniają usuwanie Aβ z mózgu, podczas gdy IL-34 upośledza usuwanie płytek przez mikroglej . Nieoczekiwanie osoby z dysfunkcją splotu naczyniówkowego miały niski poziom BACE1 i Aβ40 w płynie mózgowo-rdzeniowym, co sugeruje, że nie wytwarzają one tak dużej ilości Aβ. Podsumowując, wyniki te sugerują raczej upośledzony klirens niż nadprodukcję Aβ jako przyczynę akumulacji amyloidu w tym typie.
Piąty typ-dysregulacja RNA
Opis: “Rozregulowanie RNA dotyczyło zaledwie 24 osób (6%). Miały wysoki poziom białek opiekuńczych i białek wiążących RNA w płynie mózgowo-rdzeniowym. Co ciekawe, mieli niewiele białka statminy-2 wiążącego mikrotubule. Prawidłowy splicing i translacja STMN2 wymaga białka wiążącego RNA TDP-43, najbardziej znanego ze swojej roli w otępieniu czołowo-skroniowym. „Chociaż dysfunkcję RNA obserwowano głównie w FTD, obecnie odkrywamy, że te zakłócenia są również powiązane z określonym podtypem AD” – zauważyli Tijms i współpracownicy. Włókna TDP-43 gromadzą się również w chorobie Alzheimera. Ten podtyp rozregulowania RNA wydaje się najbardziej agresywny. Ludzie mieli najwięcej całkowitego tau i neurofilamentów w płynie mózgowo-rdzeniowym, co było oznaką uszkodzenia neuronów, i umierali najwcześniej, średnio około 5,5 roku, od klinicznej diagnozy demencji.”
Co to wszystko oznacza?
Potencjalnie najlepszy możliwy dobór leczenia. Co jest ważne, w każdym z tych typów może pojawić się osoba z ZD według badaczy, gdyż tak profilowany układ ma wysoce zindywidualizowany charakter. Zatem od dziś choć mamy jedną chorobę Alzheimera w dwóch typologiach genetycznych w tym tzw. dziedziczona rodzinna, to mamy jej aż 5 subtypów, co powinno spowodować lepszą diagnostykę i celniejsze leczenie.