Memantyna

Wczoraj napisałem o memantynie leku w chorobie Alzheimera. Dzisiaj o troszeczkę więcej o badaniach nad jej użyciem.

Zacznę niejako od końca. Lek w obecnej fazie jest przebadany na myszach i ludziach w badaniach klinicznych. Do końca października zostanie opracowany raport mówiący o efektach uzyskiwanych dzięki użyciu tego leku.

Memantyna jest lekiem dopuszczonym przez US FDA, do użycia w przypadku choroby Alzheimera w stanach średnich do ciężkich, jako antagonista receptorów NMDA. Obok donepezilu, galantaminy i riwastigminy jest zalecana w terapiach choroby Alzheimera.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21721598

Dlaczego memantyna jest istotnym lekiem? Cóż, kluczowym wydaje się efekt określany jako “zdolność memantyny do uwalniania acetylocholiny” jak i “inhibicji receptorów NMDA”. Konsekwencją tych różnych zdolności jest to, że mechanizmy funkcjonujące na poziomie receptorów NMDA prawdopodobnie są mechanizmami uczenia się i zapamiętywania.

 

Receptory NMDA to rodzaje receptorów błonowych, stanowiących tzw. kompleksy receptorowe. Receptory NMDA są podobne do kanałów jonowych. Receptory NMDA przewodzą jony sodu (Na⁺), potasu (K⁺) i wapnia (Ca²⁺). Receptory NMDA regulują napływ wapnia do komórki. Antagoniści receptora NMDA (np. memantyna) mają znaczenie w poprawie funkcji poznawczych u osób chorych na chorobę Alzheimera.

NMDA (N-metylo-D-asparaginian) – organiczny związek chemiczny z grupy aminokwasów, metylowa pochodna kwasu asparaginowego. Jest aktywatorem neuronalnego receptora NMDA związanego z kanałem jonowym przepuszczalnym dla jonów wapnia (Ca²⁺), sodu (Na⁺) i potasu (K⁺), zlokalizowanym w synapsach. Działa jako agonista natywnego liganda receptora – glutaminianu. Zapamiętywanie i zapominanie informacji jest możliwe dzięki plastyczności obwodów neuronalnych różnych rejonów mózgu. Powstawanie pamięci można opisać jako utrwalanie tzw. śladów pamięciowych, co polega na wytwarzaniu i stabilizacji nowych połączeń między komórkami nerwowymi, natomiast utrata wspomnień jest zanikaniem części z nich. Procesy warunkujące te zmiany: długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP – long-term potentiation) oraz długotrwałe tłumienie synaptyczne (LTD – long-term depression) funkcjonują tak samo u ludzi, jak u znacznie prostszych organizmów, np. muszek owocowych (Drosophila) i ślimaków morskich (Aplysia).

Główny element obu mechanizmów, to znajdujący się w błonie postsynaptycznej receptor NMDA, który jest miejscem umożliwiającym łączenie dwóch rodzajów bodźców – chemicznego (kwas glutaminowy uwalniany do przestrzeni synaptycznej) oraz elektrycznego (potencjał czynnościowy przemieszczający się wzdłuż błony komórkowej neuronu). Pozwala to mózgowi na powiązanie ze sobą dwóch bodźców, co najprawdopodobniej jest podstawowym warunkiem uczenia się.

Uruchomienie receptora NMDA wymaga zbiegnięcia się w czasie dwóch sygnałów. Glutaminian – neuroprzekaźnik uwolniony z błony presynaptycznej wiąże się do receptora NMDA oraz do tzw. receptora nie-NMDA, który jest kanałem dla jonów Na⁺, jednak samo związanie glutaminianu z receptorem NMDA jest niewystarczające do jego aktywacji. Otwarcie kanału jonowego nie-NMDA powoduje napływ Na⁺ do wnętrza komórki postsynaptycznej, co wywołuje depolaryzację jej błony komórkowej i usunięcie jonu Mg²⁺ blokującego receptora NMDA.

W ten sposób jednoczesne pojawienie się dwóch sygnałów: glutaminianu i depolaryzacji błony postsynaptycznej prowadzi do aktywacji receptora NMDA. Jego odblokowanie umożliwia napływ jonów Ca²⁺ do wnętrza komórki, co uruchamia kaskadę sygnałową prowadzącą do zwiększenia liczby receptorów nie-NMDA na błonie postsynaptycznej. Dzięki temu komórka postsynaptyczna staje się „bardziej wrażliwa” i łatwiej ulega depolaryzacji.

źródło: wikipedia.org

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21704049

Memantyna nie jest czymś nowym. W Polsce szczegółowe opisy pojawiały się już w latach 2000-2004. Jednym z takich kluczowych artykułów to praca Sławomira Michalaka z Zakładu Neurochemii Klinicznej, Katedra Neurologii AM w Poznaniu, która była opublikowana w Neurologica 3/2003 i Neurologica 2/2004 wydanie specjalne. Proponuję aby z tej pracy zapoznać się ze szczegółami dotyczącymi memantyny.

“…Jednymi z receptorów kwasu glutaminowego są receptory NMDA (N-metylo-D-asparginian), które w warunkach fizjologicznych i przy prawidłowym pobudzeniu uczestniczą w procesach związanych z plastycznośœcią synaps, takich jak uczenie się i pamięć. W przebiegu AD (choroby Alzheimera) dochodzi do nadmiernego pobudzenia receptorów NMDA, co prowadzi do nasilonego napływu jonów wapnia do komórek, a w jego następstwie wyzwolenia szeregu reakcji biochemicznych (uwolnienie z mitochondriów czynnika indukującego apoptozę, endonukleazę  G, cytochrom c i białka Smac/DIABLO – second mitochondria-derived activator of caspase/direct IAP-binding protein with low PI), które aktywują układ kaspaz.

Następstwem tych procesów jest œśmierć neuronów (Friedlander, 2003). Patologiczne pobudzenie receptorów NMDA i wynikający z niego nasilony napływ jonów wapnia powoduje wzrost sygnałów o charakterze „szumu”, co z kolei uniemożliwia identyfikację  istotnych bodŸźców.Jednym z antagonistów receptorów NMDA jest memantyna. W 1982 roku lek ten wprowadzono w Niemczech do stosowania w wielu wskazaniach, w 2002 roku zaaprobowany został w Unii Europejskiej
do stosowania w umiarkowanie ciężkiej i ciężkiej postaci AD, a w 2003 roku w USA – w umiarkowanej i ciężkiej postaci AD (Windblad, 2003). Memantyna jest wprawdzie niekompetytywnym, zależnym od potencjału antagonistą receptora NMDA,
ale jej działanie w mniejszym stopniu zależy od potencjału niż ma to miejsce w przypadku jonów magnezu.

Dla zniesienia blokowania receptorów wywołanego memantyną konieczna jest zatem większa depolaryzacja
neuronów niż przy blokowaniu magnezem. U osób z AD leczonych memantyną dochodzi do zablokowania
receptorów NMDA, a przez to do obniżenia poziomu szumu tła i umożliwienia wykrywania istotnych sygnałów…”

źródło: http://pl.lundbeck.com/pl/PDF/specjalizacja.pdf

Podsmumowując memantyna sosowana przez doktora Alberta Costę służy do wyhamowania (inhibicji) nadmiernie pobudzonych receptorów NMDA. Receptory te są uczestnikiem procesu uczenia się, jednakże w chorobie Alzheimera (AD), ich nadmierne pobudzenie powoduje zwiększony napływ jonów wapnia do komórek powodujące inicjację procesu obumierania ich.

Stymulacja receptorów NMDA poprzez spowolnienie ich aktywności, powoduje że sygnały płynące przez nie nie mają już charakteru szumów, a są czytelne i umożliwiają proces zdobywania wiedzy i doświadczeń, co jest także efektem poprawiania się zdolności do zapamiętywania.