Neflamapimod na leczenie dysfunkcji synaps w zespole Downa w przypadku choroby Alzheimera.

Neflamapimod jest lekiem hamującym kinazę p38α. Występuje ona w wyniku stresu i neurodegeneracji prowadząc do dysfunkcji synaps. Stan taki jest elementarną cechą każdej utraty zdolności poznawczych, typową dla chorób neurodegeneratywnych. Jest obecnie na etapie II fazy badań klinicznych uwzględniających także ZD.

W 2014 roku tak pisałem o synapsach:

“Okazuje się, że mniejsza ilość istoty białej, czyli miejsca gdzie komórki lokują swoje synapsy jest efektem gromadzenia się tam amyloidów beta. Ich ilość powoduje obumieranie istoty białej, by z kolei doprowadzić do obumierania istoty szarej. O tym mówią ostatnie raporty badające ta kwestię.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/25129614/

Jest to logiczne i konsekwentne wobec wcześniejszych teorii, stąd leki hamujące amyloid beta w tej części mózgu są niezwykle uzasadnione. “

http://www.zespoldowna.info/istota-biala-jest-znaczaco-mniejsza-w-zespole-downa.html

oraz

“1.”…W obu przypadkach mamy do czynienia, ze wskazaniem istotnie mniejszego poziomu substancji białej w ZD, co powoduje problemy z koncentracją, komunikacją, koordynacją, ze snem i nastrojem.” http://www.zespoldowna.info/substancja-biala-a-funkcje-poznawcze.html

2.”…Z badań dzieci w wieku 5 – 18 lat wynika również, że lepsze rozwinięcie istoty białej koreluje z wyższym ilorazem inteligencji.” http://neuroskoki.pl/rola-istoty-bialej-w-uczeniu-sie-i-chorobach-umyslowych/

3.”…ze zmianami w istocie białej mózgu wiążą się początki upośledzenia funkcji poznawczych. Osoby z takimi zmianami osiągały niższe wyniki w testach neuropsychologicznych dotyczących pamięci i zdolności skupienia uwagi niż osoby bez zmian w istocie białej mózgu” http://www.udarmozgu.pl/dla_lekarzy/progress-zmiany.html

http://www.zespoldowna.info/substancja-biala-a-funkcje-poznawcze.html

http://www.zespoldowna.info/autyzm-w-zespole-downa-cz-2.html”

http://www.zespoldowna.info/janek-pod-lupa-czyli-bilans-po-90-miesiacach-zycia-istota-biala.html

Wynika z tego jednoznacznie, że każdy lek hamujący dysfunkcję synaps poprawia istotę białą, a to prowadzi do poprawy jakości życia osoby z ZD.

To sięgamy po raport. Na początek warto sięgnąć do badań z 2017 roku, które poprzedzały te badania kliniczne.

https://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(17)33506-9/fulltext

Warto zwrócić uwagę na fakt ścisłego powiązania tej kinazy z funkcjonowaniem genu RCAN1

https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-012-4340-9

Najnowszy raport opisuje zastosowanie neflamapimodu na modelu zwierzęcym.

https://www.ptcommunity.com/wire/eip-pharma-announces-presentation-preclinical-data-demonstrating-effects-p38a-kinase-inhibitor

We wnioskach z raportu na temat II etapu badań klinicznych czytamy:

“Ts2 transgenic mice that model Down Syndrome and develop typical Alzheimer’s disease pathology or wild-type (WT) mice were treated for 28 days with vehicle or neflamapimod in vehicle starting at 4.7-6.4 months of age, when endosomal pathology is evident and cholinergic neuronal loss is developing in Ts2 mice. At the end of treatment, Rab5 activation, Rab5+ endosome size and the number of neurons staining positive for choline acetyltransferase (ChAT+ neurons; i.e. cholinergic neurons) were assessed by immunohistochemical analyses of the medial septal nucleus of the brain. In the Ts2 mice, treatment with neflamapimod reduced Rab5 activation relative to vehicle-treatment and normalized Rab5+ endosome size (i.e. reversed endosomal pathology). Neflamapimod treatment also restored ChAT+ neuron number and normalized morphology (size) in Ts2 mice. Specifically, the number of ChAT+ neurons by immunohistochemistry was reduced by approximately 30% in the medial septal nucleus in vehicle-treated Ts2 mice relative to WT mice,while similar numbers of ChAT+ neurons were seen in the MSN of wild-type (vehicle or neflamapimod treated) and neflamapimod-treated Ts2 mice. The authors conclude that the findings indicate that p38α antagonism could treat the neurodegenerative process beyond reversing synaptic dysfunction. “

czyli zastosowanie leku u myszy z ZD prezentującej typologię choroby Alzheimera w ciągu 28 dni odwróciło dysfunkcję synaps i wyleczyło patologię związana z dysfunkcją kinazy p38α.

Może to oznaczać, że kinaza ta reguluje gen RCAN1 i obok odwracania procesu degradacji, reguluje ekspresję genu RCAN1 przez co może mieć kaskadowe, krytyczne znaczenie w ZD. Jest to bardzo ciekawy wniosek, bardzo interesująca ścieżka, która może wiele zmienić.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31263630/

Będziemy czekać na kolejny etap badań.