Plastyczność i regeneracja układu nerwowego

Prof. dr hab. Ryszard Kinalski

Komitet Rehabilitacji, Kultury Fizycznej i Integracji Społecznej PAN

Słowa kluczowe: neuroplastyczność, neuroregeneracja, neurofizjologia doświadczalna, neurofizjologia kliniczna

Streszczenie. Pojemność i zdolność przetwarzania informacji mózgu człowieka nie zależy od liczby jego neuronów, lecz od liczby między neuronowych połączeń synaptycznych. Mózgowe sieci neuronowe rozwijają się w ciągu całego życia osobniczego. Wpływają na to czynniki genetyczne, środowiskowe i nabywane doświadczenie. Plastyczność mózgu nieuszkodzonego odnoszona jest do reorganizacji korowej występującej w odpowiedzi na uczenie i doświadczenie. Wzrost liczby synaps i rozgałęzień dendrytycznych neuronów korowych powstaje wtedy, kiedy uczenie się zachowań ruchowych następuje z jednoczesnym oddziaływaniem bodźców środowiskowych. Trening i doświadczenie powodują powiększanie korowej reprezentacji ćwiczonej funkcji. Natomiast brak treningu skutkuje kurczeniem się takiej mapy korowej. U zwierząt, utrata wejścia somatosensorycznego spowodowanego brakiem jednej kończyny, powoduje powiększenie korowej somatotopowej reprezentacji kończyny o zachowanej aferentacji. Coraz większe znaczenie w neuroplastyczności i neuroregeneracji przypisuje się komórkom macierzystym i glejowym.

U podstaw zjawisk plastyczności i regeneracji struktur układu nerwowego leżą, opisane (1948) przez Jerzego Konorskiego ( 1903-1973), dwie wrodzone własności neuronu: pobudliwość i plastyczność[1] . Wiarę w pesymistyczny dogmat Santiago Ramon-y-Cajal’a, polski Uczony[2] zamienił na zrozumienie fizjologicznej zdolności neuronu do reagowania na bodźce, jako podłoża plastyczności funkcjonalnej i strukturalnej. Jednak dopiero rozwój bioinżynierii i upowszechnienie się w latach Dekady Mózgu (01.01.1990-31.12.2000) technik komputerowej analizy danych, umożliwiło neurofizjologom klinicznym zweryfikowanie hipotez neurofizjologów doświadczalnych o plastyczności i regeneracji ośrodkowego układu nerwowego (OUN) człowieka rozwijającego się i dorosłego. Wyniki intensywnych badań prowadzonych w latach 90. ubiegłego wieku wykazały, że w mózgu osoby dorosłej powstają komórki macierzyste, które różnicują się w neutrony i komórki glejowe [3,4].

Mózg dorosłej osoby składa się z około 100 miliardów neuronów, z których każdy wytwarza przeciętnie 1000 synaps łączących go z wieloma innymi neuronami. Aczkolwiek liczba bezwzględna neuronów kory mózgowej człowieka maleje z wiekiem, jednak neurony pozostające aktywne zachowują własności plastyczne. Neurony kory mózgowej, nieuszkodzonego układu nerwowego starzejącej się osoby, łączy coraz gęstsza sieć połączeń synaptycznych. Trwająca nieustannie w ciągu życia osobniczego człowieka, reorganizacja synaptycznych połączeń sieci neuronowych mózgu, powodowana jest czynnikami zarówno genetycznymi jak i środowiskowymi. Z tymi zjawiskami związane są pojęcia plastyczności rozwojowej, pamięciowej i kompensacyjnej [5]. W mózgu i pozostałych częściach układu nerwowego jest 9 do 10-ciu razy więcej komórek glejowych niż nerwowych. Fakt ten jednak nie zmieniał od półwiecza poglądu, zgodnie z którym komórki neurogleju nie uczestniczą w procesach związanych z zachowaniem ruchowym, myśleniem i uczeniem się. Tymczasem, coraz więcej dowodów wskazuje na to, że komórki neurogleju odgrywają znacznie ważniejszą rolę niż dotychczas sądzono. Świadczy o tym gwałtowny wzrost publikacji[3].

Plastyczność mózgu rozwojowa

Badania nad plastycznością mózgu rozwojową i regeneracyjną struktur OUN zapoczątkowali neurofizjolodzy doświadczalni. Zmiany plastyczne neuronów rozpoczynają się już w okresie rozwoju embrionalnego. W tym okresie toczą się jednocześnie dwa ambiwalentne procesy. Nadprodukcji neuronów towarzyszy ich częściowa utrata, nazywana apoptozą, która jest aktywowanym swoistym programem wymagającym ekspresji genów i syntezy mRNA. W okresie prenatalnym neurony szybko się dzielą, migrują do określonych docelowo okolic, gdzie każda komórka nerwowa wytwarza wypustki (akson, dendryty) z miejscami dla połączeń synaptycznych (żylakowatości aksonu, kolbki aksonu, kolce dendrytyczne). W miarę starzenia się osobniczego nasilają się procesy inwolucyjne i następuje sukcesywne zmniejszanie się bezwzględnej liczby neuronów pozostałych przy życiu. Niemniej neurony pozostające aktywne zachowują własności plastyczne. Mózg dorosłej osoby składa się z około 100 miliardów neuronów, z których każdy wytwarza przeciętnie 1000 synaps łączących go z wieloma innymi neuronami. Neurony kory mózgowej nieuszkodzonego układu nerwowego starzejącej się – ale prowadzącej aktywny tryb życia- osoby, posiadają więcej dendrytów i kolców dendrytycznych oraz bogatą sieć połączeń synaptycznych z innymi neuronami. Wyniki obserwacji neurofizjologów doświadczalnych wskazują na znaczący wpływ czynników środowiskowych i nabywanych doświadczeń na plastyczność neuronów. Badania mikroskopem konfokalnym drzewek dendrytycznych neuronów piramidowych kory mózgowej szczurów, które poddane zostały oddziaływaniu bodźców środowiska wzbogaconego, wykazały występowanie znacząco większej liczby kolców dendrytycznych, w porównaniu do dendrytów neuronów piramidowych kory mózgowej szczurów, które przebywały w klatkach standardowych[6]

Zmianom anatomicznym towarzyszą funkcjonalne, które w wyniku wielokrotnie powtarzanego działania bodźców (uczenie się) ulegać mogą utrwalaniu (zapamiętywaniu). Może to być zwiększanie się liczby synaps i/lub doskonalenie się sprawności ich funkcjonowania, tj. przekazywania informacji w postaci neuroprzekaźnika elektrochemicznego. Wzrost efektywności przewodnictwa synaptycznego, utrzymującego się przez wiele godzin lub dni, został nazwany długotrwałym wzmocnieniem synaptycznym (ang. Long term potentiation – LTP). Wielokrotne pobudzania pewnych dróg nerwowych może też prowadzić do innej formy plastyczności – długotrwałego osłabienia transmisji synaptycznej LTD. Zjawisko LTD uznawane jest za typowy przykład plastyczności układu nerwowego podczas doskonalenia zdolności ruchowych, kiedy uczenie się polega na ciągłym korygowaniu błędnego zachowania ruchowego [7]

Plastyczność mózgu kompensacyjna

Histolog hiszpański Santiago Ramón y Cajal, który w uznaniu badań nad strukturą systemu nerwowego otrzymał w 1906 r., razem z włoskim histologiem Camilo Golgi, nagrodę Nobla, pisał w 1928r.: „… jak rozwój został zakończony, źródła wzrostu i regeneracji aksonów oraz dendrytów wyschły nieodwołalnie. W ośrodkach dojrzałych, drogi nerwowe są w pewnym stopniu utrwalone i niezmienne; wszystko może umrzeć, nic nie może być zregenerowane”. [cyt wg.2]. Ten pesymistyczny obraz stworzony przez laureata nagrody Nobla dominował przez ponad pół wieku i zniechęcał do poświęcania wysiłku i środków nad regeneracją OUN po jego uszkodzeniu, Wyniki badań neurobiologów doświadczalnych z lat ostatnich minionej Dekady Mózgu wzbogaciły wiedzę o możliwościach mózgu człowieka dorosłego do biologicznej samo naprawy [8,9].

W badaniach dotyczących plastyczności OUN stosowane są często kliniczne neurofizjologiczne testy instrumentalne somatosensorycznych potencjałów wywołanych (SEP) oraz ruchowych potencjałów wywołanych (MEP) [10]. Najlepiej poznana została plastyczność dorosłej kory mózgowej somatosensorycznej. Ten obszar kory skroniowej zawiera reprezentacje receptorów dotykowych skóry, mechanoreceptorów stawów i receptorów czucia głębokiego. Wyniki badań przeprowadzanych na szczurach wykazały, że przecięcie nerwu obwodowego powoduje zmniejszenie reprezentatywnej dla niego mapy korowej. W polu mapy korowej somatosensorycznej, do którego dochodziły bodźce czuciowe z obszaru unerwienia nerwu przed jego przecięciem, pojawiły się potencjały somatosensoryczne wywołane pobudzaniem nerwu sąsiedniego, należącego do tego samego neutronu. Zjawisko takie nazywane jest kolonizacją [11].

W badaniach plastyczności kompensacyjnej kory czuciowo-ruchowej człowieka, szczególnie przydatne okazały się wyniki badań SEP i MEP. Badania SEP przeprowadzane u pacjentów po amputacjach kończyny (usunięcie obszaru receptorów obwodowych) wykazały, że przy dotykaniu skóry kończyny zachowanej, potencjały SEP rejestruje się z powiększonego, reprezentatywnego somatopowo dla tej kończyny, pola kory mózgowej somatosensorycznej. Przeprowadzane u takich pacjentów badania MEP wykazały, że w mięśniach położonych po tej stronie ciała co kikut, można wywoływać potencjały ruchowe przez stymulację magnetyczną większych niż, reprezentatywnych somatotopowo dla tych mięśni, pól kory mózgowej ruchowej. Podobne wyniki badań MEP uzyskiwano u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego całkowitym. W dwa do pięciu lat po uszkodzeniu rdzenia wywoływano skurcz mimowolny mięsni o zachowanym unerwieniu odcinkowym, pobudzając bodźcem magnetycznym również większe niż normalnie reprezentatywne dla nich pola kory mózgowej ruchowej. Wymuszenie aktywacji dowolnie, niedowładnej k. górnej hemiplegika, przeciwną unieruchamiając temblakiem, powoduje powiększenie somatotopowej mapy korowej przeciwnej kończyny górnej [12].

Zdarzeniem ważnym dla badań neurogenezy w mózgu człowieka dorosłego było odkrycie (1995) w nim komórek macierzystych [3]. Kaskada rozwoju jest następująca: proliferacja komórek macierzystych w obszarze okołokomorowym komórek progenitorowych; różnicowanie się w niedojrzałe komórki o fenotypie neuronalnym; migracja do miejsca docelowego; tworzenie aksonów i dendrytów oraz aktywnych połączeń z istniejącymi neuronami i ostatecznie osiągnięcie pełnej dojrzałości. Schemat przypomina kaskadę rozwoju embrionalnego [2]. Komórki gleju pochodzą z komórek macierzystych, jednak inaczej niż neurony, powstają bowiem w wielu obszarach dorosłego mózgu, Neurogenezę odkryto także w hipokampie myszy (1997) i u dorosłych małp (1999) [4]. Zwierzętom wstrzykiwano znacznik – bromodeoksyurydynę (BrdU), który zostaje wbudowany tylko do DNA komórek przygotowujących się do podziału. BrdU staje się częścią DNA powstającej komórki potomnej i przekazywana jest kolejnym jej generacjom. Znacznik BrdU stosowany jest u nieuleczalnie chorych na raka w celu monitorowania jego rozrostu. Fakt ten wykorzystano ( 1996-1998) aby, po uprzednim uzyskiwaniu zgody pacjentów będących w wieku 57-72 lat, przeprowadzać badania pośmiertne ich mózgów. Zgodnie z oczekiwaniami, we wszystkich autopsjach stwierdzano obecności BrdU w hipokampach osób zmarłych [13].

Bibliografia:

1. Konorski J.: Conditioned reflexes and neuron organization. Cambridge University Press. Cambridge 1948, 1-267.

2. Sagarczuk M.: Neurogeneza Wieku Dorosłego. PZWL,Warszawa 2005.

3. 3. Gage F, Ray J, Fisher LJ.: Isolation, Characterization, and Use of Stem Cells From the CNS. Annu. Rev. Neurosci. 1995; 18, 159-192.

4. Gould E. et all.: Hippocampal neurogenesis in adult Old Word primates. PNAS, 1999; 96, 5263-5267

5. Żernicki B.; Plastyczność Mózgu – Uwagi Wstępne. W: Kossut M. (red.) : Mechanizmy Plastyczności Mózgu. PWN, Warszawa 1995, 9-14

6. Johannson BB.: Brain Plasticity and Stroke Rehabilitation. The Willis Lecture. : Stroke. 2000; 31, 223-230.

7. Morris RGM.: Introduction and overview. W : Fazeli S, Collingridge GL. (red.): Cortical Plasticity LTP and LTD. BIOS Scientific Publishers Ltd, First published, Oxford 1996. 1-7.

8. Kempermann G, Gage FH.: Closer to neurogenesis in adult humans. A recent study shows that the birth of new nerve cells occur in the brains of adult monkeys. Nat. Med. 1998; 4, 555-557.

9. Magavi SS, Leavitt BR, Macklis JD.: Induction of neurogenesis in the neocortex of adult mice. Nature 2000; 405, 951-955

10. Kinalski R.: Testy instrumentalne. W : Kinalski R.: Neurofizjologia kliniczna dla neurorehabilitachi, Podręcznik dla studentów i absolwentów wydziałów fizjoterapii. Wydawnictwo MedPharm Polska. Wydanie I.Wrocław 2008, s. 193-289

11. Kossut M.: Neuroplastyczność. Psychol.-Etol.Genet.. 2000; 1:9-26

12. Aub E et All.: Technique to Improve Chronic Motor Deficit After Stroke. Arch Phys Med Regabil. 1993; 74, 347-354.

13. Ericsson Ps. et all.: Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat. med. 1998; 4, 1313-1317.

---

[1] Histolog hiszpański, razem z Camilo Golgi’m Laureat Nobla (1906), za badania ultramikroskopowe mikrostruktur systemu nerwowego

[2] Neurobiolog doświadczalny, nominowany do nagrody Nobla z fizjologii i medycyny w 1973 r.

[3] www.journals.cambridge.org/jid_NGB