Potencjalne biomarkery w zespole Downa według profesor Rima Obeid cz.1

Jest to oficjalny tytuł prezentacji profesor Rimy Obeidy, ale zdaję sobie sprawę, że powinienem umieścić przynajmniej te słowa:

UNIKATOWA I SZCZEGÓŁOWA WIEDZA NA TEMAT CYKLI METABOLICZNYCH W ZESPOLE DOWNA, OPISUJĄCA ROZWIĄZANIA BĘDĄCE DO TEJ PORY NIEZROZUMIAŁE DLA WIĘKSZOŚCI NAUKOWCÓW I LEKARZY. Rodzice, to także dla Was

To jest cała prezentacja profesor Rimy Obeidy wygłoszona podczas konferencji na Malcie, której organizatorem był DSRF UK. Profesor Rima Obeida jest naukowcem w dziedzinie farmakologii i farmokinetyki chemicznej. Jest obecnie profesorem kierującym badaniami na Wydziale Chemii Klinicznej Uniwersytetu w Saarland w Niemczech. Jej specjalizacja to: “…methylation, folate and vitamin B12 metabolism”, czyli metylacja, metabolizm kwasu foliowego i witaminy B 12.

Tak naprawdę to powinienem zatytułować ten wykład: profesor Obeid promuje dietę wegetariańską, jako najlepszy schemat żywienia w przypadku osób z zespołem Downa. Udowadnia także, że odpowiednia dieta może istotnie wpływać na metylację w ZD. To my rodzice bez problemu rozumiemy, nieprawdaż?

Muszę powiedzieć, że z dużym skupieniem analizowałem ten temat. Przyznam się, że czekał on na mnie trochę, ale jak się do niego dorwałem…to nie odpuściłem, bo był rzeczowy, prosty i zrozumiały. No to zaczynamy…

 

To co mnie ujmuje w tej prezentacji, to sam fakt że gdy na podstawie różnych informacji, różnych raportów, budowałem bazę koniecznych badań, brakowało mi jednego opracowania podkreślającego sensowność tych wszystkich parametrów. Tutaj na samym starcie profesor Obeida jednoznacznie wskazuje biomarkery (znaczniki) konieczne do kontroli w ZD, gdyż łączą one się z chorobami będącymi zagrożeniem w ZD.

Rodzice! Będzie mogli pokazać ten slajd na górze lekarzom mówiąc, że specjalista pracujący na klinikach sam wskazuje, że takie badania są konieczne w ZD ze względu na kontrolę ryzyka zmian chorobowych.

Po lewej stronie slajdu mamy geny (genetic predisposition), które połączone są ze specyficznymi cechami ogólnie nazywanymi epigenetycznymi, wpływającymi na określone cykle metaboliczne. One z kolei kreują stany chorobowe (disease outcome)

Patrząc na te same parametry od dołu widzimy, że epigenetyka wiąże się z markerami ryzyka (znacznikami). Stany chorobowe z kolei pokazują przestrzeń w ramach której możemy to ryzyko poszczególnych chorób modyfikować poprzez rozumienie ich przyczyn i systematyki rozwoju. Na to oddziaływuje epigenetyka czyli styl życia, dieta, aktywność ruchowa.

Profesor Obeida rozpoczęła analizę szczegółową od prezentacji powiązania cyklu kwasu foliowego i cyklu SAM w ZD. Na 21 chromosomie mamy 3 geny CBS, FTCD, GART które są w nadekspresji, będące ściśle związane z  cyklami metabolicznymi. Gen CBS powoduje swoją “nadaktywnością” znaczne zmniejszenie się poziomu homocysteiny, co teoretycznie powinno spowodować istotne ilościowe, zmniejszenie grup metylowych w cyklu kwasu foliowego, na który to wpływ mają zarówno gen GART, jak i FTCD. CBS doprowadza do stanu hipometylacji, czyli do obniżonego poziomu metylacji w stosunku do oczekiwanego. Sytuacja ta opisywana jest też jako stan gdy: SAM (S-Adenozylometionina najpowszechniejszy w organizmie “dostawca” grup metylowych) jest mniejszy a SAH (S-adenozylohomocysteina z której w wyniku hydrolizy powstaje homocysteina)  jest większy.

http://pl.wikipedia.org/wiki/S-Adenozylometionina

Współczynnik SAM do SAH spada zatem…i będzie ten temat pojawiał się podczas całej prezentacji jako kluczowy dla naszych rozważań.

Wiąże się to z faktem istotnym w tej analizie,. W ZD ma miejsce ilościowe zmniejszenie SLC19A1 nośnika kwasu foliowego znajdującego się na 21 chromosomie, co wpływa na brak równowagi między cyklami SAM i kwasu foliowego. Jednakże one MUSZĄ SIĘ KOMPENSOWAĆ RÓWNOWAŻYĆ, BY BYĆ efektywnym.

Profesor Obeida wskazuje, że taką ścieżką kompensacyjną może być “alternatywna ścieżka donorów grup metylowych” w postaci choliny i betain, które mogą dostarczać grupy metylowe całkowicie niezależnie od cyklu kwasu foliowego. Obie te grupy mogą być suplementowane poprzez odpowiednią dietę lub podawanie odpowiednich preparatów wpływając na poziom dostarczanej metioniny i SAM (często nazywane w przypadku dietetycznym jako SAMe).

Chcąc dokonać analizy tego tematu, przygotowano badanie porównawcze dzieci z ZD i dzieci z grup kontrolnych bez ZD, które nie były suplementowane.

Dzieci z ZD były w średnim wieku 11 lat, ponad 57% stanowili chłopcy, 14% dzieci miało problemy z tarczycą, 9% z sercem, a 17% wymagało wsparcia. Ta grupa kontrolna była inna od dzieci analizowanych przez profesor Jill James w zakresie suplementacji kwasem foliowym.

Pojawia się tutaj potwierdzenie wyraźnie obniżonego współczynnika SAM do SAH, który w tym wypadku jest uważany za kluczowy. Ale po kolei:

-homocysteina tHcy była w grupie dzieci z ZD istotnie niższa  od dzieci z grupy kontrolnej czyli 7,0 do 10,1

-cystationina była w grupie dzieci z ZD wyższa od dzieci z grupy kontrolnej

-cysteina, metionina, gsh były wyższe u dzieci z ZD ale porównywalne do dzieci z grupy kontrolnej, co różni się od tego co prezentowała w swojej prezentacji profesor Jill James tutaj: http://www.zespoldowna.info/konferencja-na-malcie-wystapienie-profesor-jill-james-cz-1.html

-SAH był na poziomie wyższym u dzieci z ZD, tak samo jak i SAM w stosunku do dzieci z grupy kontrolnej, jednakże współczynnik SAM/SAH był niższy u dzieci z zespołem Downa bo stanowił 8,9 gdy u grupy kontrolnej było to 10,4, co oznacza u dzieci z ZD ryzyko hipometylacji, czyli braku grup metylowych do odpowiedniej metylacji DNA i poszczególnych genów.

Ten element po raz kolejny okazuje się być kluczowy w zrozumieniu obu cykli w zespole Downa.

Remetylacja homocysteiny (część cyklu SAM) jest mechanizmem zależnym od czterech składników:

-witaminy B 12

-betainy, choliny i DMG

Analizując syntezę metioniny (MS) powyżej, można stwierdzić, że markery w postaci witaminy B 12 i holo transcobalaminy (nośnika witaminy B 12) potwierdza jej nadmierną aktywność u dzieci z ZD. Wskaźniki te były u nich istotnie wyższe.

 

By równoważyć ten stan nadmiernej syntezy metioniny (MS), ścieżka BHMT wykorzystująca betainy, cholinę oraz DMG jest także istotnie wyższa u dzieci z ZD w stosunku do grupy kontrolnej!

W ZD zatem obie ścieżki są zdecydowanie bardziej aktywne. Jednakże aktywność ścieżki BHMT może sugerować, że betainy i cholina przejęły na siebie w ZD rolę “dostawcy” (donora) grup metylowych!, co jest czymś odmiennym w stosunku do osób bez ZD.

 

PODSUMOWANIE-DEREGULACJA GRUP METYLOWYCH W ZESPOLE DOWNA – ANALIZA KRWI

1.Wszystkie etapy cyklu SAM podlegają istotnemu wpływowi czynników dietetycznych oznaczonych zielonymi strzałkami

2.W ZD mamy o 30% mniejszy poziom homocysteiny a o 57% wyższy poziom cystationiny.

3.Zwiększony poziom o 17%  betain i choliny pochodzących z diety

4.Zwiększony o 34% poziom SAM i o blisko 50% SAH, co powoduje zwiększony poziom metylacji (SAH większy od SAM)

WNIOSEK Z TEGO ETAPU PREZENTACJI:

DIETA MOŻE ODGRYWAĆ KLUCZOWĄ ROLĘ W CYKLU SAM , GDYŻ WPŁYWA NA POZIOM METIONINY, WITAMIN B 12, B6, CHOLINĘ, BETAINY, CYSTEINĘ PRZEZ CO MOŻE MODYFIKOWAĆ TEN CYKL.

ZADANIE:

Określić najlepszą dietę bogatą w cholinę i betainy