Siarkowodór, jego nadmiar i naturalny inhibitor apigenin.

Wiedza na temat siarkowodoru w zespole Downa jest jednym z przykładów jak ona ewoluowała i jak w zależności od perspektywy to zyskiwała, to traciła na ważności…Jeden fakt wciąż pozostaje bez zmian: w ZD mamy go za dużo tytułem potrojenia genu CBS zlokalizowanego na 21 chromosomie oraz jego specyficznej, silnej ekspresji, która należy do jednych z wyższych wśród genów zlokalizowanych na 21 chromosomie.

Zaczniemy od tej lepszej strony. Gdy pierwszy raz dowiedziałem się o genie CBS to i dowiedziałem się, że w ZD metabolit produkowany przez ten gen w postaci siarkowodoru, czyli H₂S ma protekcyjne i kompensacyjne działanie. Było to związane z układem krwionośnym i faktem, że dzięki obecności nadmiernej ilości siarkowodoru osoby z ZD nie mają zawałów. Była to częściowa prawda jedynie.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5107119/

Inna pozytywna kwestia to neuroprotekcyjna rola siarkowodoru w chorobie Alzheimera.Zwiększenie jego wolumenu tutaj poprawia funkcje kognitywne, poprawia pamięć, gdyż w chorobie Alzheimera jest jego za mało. Wracamy do dnia dzisiejszego jednak i do ZD, gdzie postrzeganie siarkowodoru nie jest już tak pozytywne.

Najpierw definicja:

jest to gaz powstający w wyniku połączenia siarki i wodoru. Jest związkiem silnie trującym. “Działanie toksyczne polega na porażaniu oddychania komórkowego przez blokowanie oksydazy cytochromowej, prowadzi to do ciężkiego niedotlenienia. Hamuje też działanie innych enzymów zawierających metale oraz wiąże hemoglobinę, zakłócając transport tlenu^[16]. Siarkowodór działa bezpośrednio toksycznie na komórki nerwowe. “

https://pl.wikipedia.org/wiki/Siarkowod%C3%B3r

Z perspektywy medycznej tak jest opisywany:

“Siarkowodór jest syntetyzowany z cysteiny przez b-syntazę cystationiny (CBS) lub g-liazę cystationiny
(CSE). Kofaktorem obu enzymów jest fosforan pirydoksalu (witamina B6). CBS odgrywa
główną rolę w wytwarzaniu H2S w mózgu, natomiast CSE w układzie krążenia. Podanie egzogennego
siarkowodoru powoduje spadek ciśnienia tętniczego. H2S rozszerza naczynia krwionośne
in vitro przez aktywację kanałów potasowych regulowanych przez ATP w komórkach mięśniówki
naczyń. Przewlekłe podawanie inhibitorów CSE powoduje wzrost ciśnienia tętniczego.
Zmniejszone wytwarzanie endogennego siarkowodoru stwierdzono u szczurów z samoistnym
nadciśnieniem tętniczym (SHR) oraz w nadciśnieniu indukowanym długotrwałym podawaniem
inhibitora syntazy tlenku azotu. Niedobór H2S występuje też w doświadczalnym nadciśnieniu
płucnym wywołanym hipoksją. Egzogenny siarkowodór wykazuje istotne działanie terapeutyczne
w tych modelach doświadczalnych. Niedobór H2S może się przyczyniać do przyspieszonego
rozwoju miażdżycy u osób z hiperhomocysteinemią, u których metabolizm homocysteiny do cysteiny
i H2S jest upośledzony z powodu niedoboru witaminy B6. Zmniejszone wytwarzanie H2S
w ośrodkowym układzie nerwowym występuje w chorobie Alzheimera, natomiast nadmierną
syntezę H2S wykazano u chorych z zespołem Downa oraz wstrząsem septycznym.”

http://www.phmd.pl/api/files/view/1749.pdf

Siarkowodór zatem oprócz funkcji regulacyjnych w układzie krwionośnym ma znaczenie w centralnym układzie nerwowym. Z tego też powodu nazywany jest gazotransmiterem analogicznie do neurotransmittera, czyli neuroprzekaźnika. Pełni role komunikacyjną/sygnalizacyjną w układzie nerwowym. Jest efektem aktywności genu CBS i CSE, z tym że efekt działalności tego pierwszego oddziaływuje na mózg. Biosynteza zachodzi w wyniku zaciągnięcia homocysteiny z układu metylacyjnego, co w ZD ma krytyczne znaczenie tytułem potrojenia genu CBS. Widoczne jest to na poziomie homocysteiny, której zawsze w ZD jest mniej niż u osób bez tej wady genetycznej.

Może także być produkowany z tiosiarczanów. Im więcej w diecie czynników zwiększających poziom siarczanów i tioli będzie to elementem zwiększającym poziom siarkowodoru.

Jego ilość zależna jest także od aktywności genu DAO (polimorfizm może zmniejszać produkcję) oraz 3MST zlokalizowanego w mitochondriach.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26813142

https://translationalneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40035-018-0108-x

https://www.researchgate.net/figure/Schematic-of-homocysteine-metabolism-and-formation-of-endogenous-hydrogen-sulfide-H-2_fig2_43132096

Wracamy do ZD. Jak widać na powyższym schemacie siarkowodór jako H2S jest metabolitem w schematach o których wcześniej wspomniałem. Dla nas krytycznym punktem jest zaciągnięcie przez potrojony, istotnie aktywny gen CBS homocysteiny. W efekcie mamy wyższy poziom cystationiny i cysteiny w ZD.

http://www.zespoldowna.info/konferencja-na-malcie-wystapienie-profesor-jill-james-cz-1.html

http://www.zespoldowna.info/potencjalne-biomarkery-w-zespole-downa-wedlug-profesor-rima-obeid-cz-1.html

http://www.zespoldowna.info/cysteina-a-otylosc.html

http://www.zespoldowna.info/suple-na-cbs-i-amoniaksuplementy-najprosciej-jak-mozna.html

http://www.zespoldowna.info/czy-wiesz-ze-gen-cbs-potrzebuje-seryny-i-witamine-b6.html

Wyższe poziomy obu metabolitów są związane także z wolniejsza konwersją witaminy B6 z poziomu HCL do P5P w efekcie potrojenia genu PDXK…ale nadmierne ilości nie są przekierowywane do produkcji glutationu, co mogłoby być rewelacyjnym działaniem kompensacyjnym stresu oksydacyjnego wywoływanego przez gen SOD1, ale w kierunku cykli energetycznych, co nie objawia się usprawnieniem ich niestety.

https://www.pnas.org/content/116/38/18769

W powyższym raporcie wskazano, że w badanych przez naukowców komórkach z ZD mieliśmy w detekcji znacznie więcej siarkowodoru, będącego metabolitem potrojonego genu CBS, co powodowało:

-supresję mitochondrialnego transportu elektronów

-większe zużycie tlenu

-zmniejszenie produkcji energii ATP

Potwierdziło to prace zarówno Lejeune z ubiegłego wieku jak i najbardziej istotny raport z 2001 roku przygotowany przez Kamoun’a mówiący o fenotypowych zmianach w ZD.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306987701913775

Wszystko jest zgodne z tym jednym faktem, jaki wskazałem powyżej: nadmierna ilość cysteiny wynikająca z potrojenia CBS i PDXK, nie przekłada się na większa produkcję glutationu, ale na większą dysfunkcyjność mitochondriów i produkcję energii ATP, gdyż zakłóca to cykle produkujące energię ATP w szczególności w kompleksie IV. To także przekłada się nie tylko na samą efektywność produkcji ATP, ale na sprawność kognitywną, gdyż kluczowe w tym procesie enzymy są po prostu ATP –zależne (energio-zależne).

http://www.zespoldowna.info/potwierdzenie-koncepcji-potrojenie-genu-cbs-jest-konieczne-i-wystarczajace-dla-wystepowania-typowych-fenotypow-w-zespole-downa.html

Zatem nadmiar siarkowodoru z tej perspektywy jest niszczący i negatywny, ale można ten proces odwracać to pokazały liczne badania. Wydaje mi się, że bardzo ciekawym produktem w tym wymiarze jest apigenin, flawon występujący w rumianku. Od razu powiem, że nawet w herbacie ziołowej z tego ziela.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6472148/

https://en.wikipedia.org/wiki/Apigenin

Można to tez robić seryną, witaminą B6 (należy uwzględnić dysfunkcyjność PDXK) czy tez inhibitorami CBS. Obniżanie ilości siarkowodoru może być zatem elementem poprawy funkcji kognitywnych i mitochondrialnych staje się zatem naszym celem terapeutycznym.