Starzenie, choroba Alzheimera i butyrylocholinoesteraza

Pytacie się o cały artykuł profesora Jerzego Vetulani. Oto jego pełen tekst:

Życie – największe osiągnięcie w rozwoju Wszechświata od czasu wielkiego wybuchu – jest zjawiskiem ulotnym. W porównaniu z czasem trwania form materii nieożywionej twór żywy znika prawie natychmiast po powstaniu. Niektórzy sądzą, że dzieje się tak dlatego, że sposób powstawania istoty żyjącej wygląda na sztuczne ominięcie praw natury, a istota żywa, zamiast powiększać swoją entropię tak jak każdy inny przyzwoity obiekt we Wszechświecie, oddaje ją do otoczenia, zwiększając przez to swój
stopień organizacji. Oczywiście taki proces nie może trwać zbyt długo – maszyneria zapewniająca usuwanie entropii sama podlega prawom wszechświata, powiększa swoja entropię, traci swoją organizację i staje się niewydolna.
Tak wyglądałby problem życia z punktu widzenia reguł Wszechświata. Na poziomie biologii rzecz wygląda inaczej. Jak zauważył wybitny ewolucjonista amerykański, Georgie C. Williams [1], jest paradoksem, że po dokonaniu takiego wyczynu, jakim jest morfogeneza, dojrzały tkankowiec jest niezdolny do znacznie bardziej trywialnego zadania, jakim jest podtrzymanie tego, co zostało już wytworzone. A jednak tak się dzieje, ale biolodzy szukają rozwiązania tego paradoksu na własnym gruncie, wychodząc z założenia sformułowanego w tytule pracy słynnego amerykańskiego genetyka ewolucyjnego, urodzonego w Niemirowie w województwie bracławskim, Teodozjusza Dobrzańskiego: „Nic w biologii nie ma sensu, jeżeli nie patrzy się na nią pod kątem ewolucji” [2].
Rozważania ewolucyjne wskazują, że dla gatunku i dla propagacji genów śmierć osobników jest korzystna, a dla każdego gatunku ukształtowała się właściwa mu granica długowieczności. Nie wiemy jednak na pewno, ile wynosi ona dla człowieka. Niektórzy biolodzy uważają, że teoretyczna granica
życia wynosi około 120 lat, przy czym czynniki wzrostu mogą ją jeszcze przedłużyć [3]. Demografowie są ostrożniejsi: oceniają oni zazwyczaj, że przy zmniejszeniu śmiertelności z powodu chorób degeneracyjnych przeciętny czas życia ustali się na poziomie 85 lat [4], chociaż inni sugerują, że granica ta może przekraczać lat 95 [5].

Te rozbieżności wskazują, że długość życia jest skracana przez zjawisko starości. Starość, postępujące uszkodzenie funkcjonowania organizmu, kończące się ogólną niesprawnością i niezdolnością do życia, nie jest zjawiskiem uniwersalnym: nie starzeją się fizycznie płazy, takie jak kumaki [6,7], gady, jak żółwie [8], czy wielkie ptaki, jak kondory [9]. Natomiast starzenie, z niewiadomych powodów, zaczęło wykształcać się u prymitywnych ssaków [9]. W dalszym biegu ewolucji trend ten nieco się odwrócił i duże ssaki, takie jak słonie, żyją długo. Również długo żyją ludzie. Jednak po osiągnięciu szczytu naszych możliwości reprodukcyjnych natura zaczyna programować nas dla śmierci. Przejawia się to jasno w znacznym spadku funkcji odpornościowych [11, 12] i zwiększonej produkcji glikokortykoidów i cytokin, wpływających negatywnie na metabolizm, gęstość kości, siłę mięśni, wytrzymałość na wysiłek, funkcje poznawcze i nastrój [11-17]. Starość w przyrodzie nie uwidacznia się, ponieważ osłabienie funkcji życiowych powoduje, że łatwiej stajemy się ofiarą drapieżników, pasożytów lub nieszczęśliwych wypadków, ale starzenie występuje, gdyż jego postęp wyznacza spadek sprawności zwiększający szanse
na skrócenie życia do optymalnej – z punktu widzenia ewolucji – długości [18].
Człowiek z dużym powodzeniem potrafi się chronić przed śmiercią powodowaną przez bakterie i wirusy, drapieżniki, klęski żywiołowe, nieszczęśliwe wypadki, a w wyniku rozwoju medycyny żyje często do późnej starości. Ten rozwój medycyny i higieny spowodował wzrost średniej długości życia. W ciągu ostatnich dwóch wieków średni czas życia ludzkiego wydłużył się trzykrotnie, a średnia długość życia w krajach kultury Zachodu, takich jak USA, wzrosła z około 50 do 73 (mężczyźni) i 78 (kobiety) lat w ciągu ostatniego stulecia [19].
Nowoczesna medycyna znacznie poprawiła nam większość okresu życia, ale skomplikowała jego zakończenie [20]. Znaczne zwiększenie długowieczności niesie za sobą poważne skutki negatywne: starość, która nie musi koniecznie być złą, oraz zgrzybiałość i otępienie, które są okropne.
Starość uderza przede wszystkim w nasz układ motoryczny (artretyzm, osteoporoza), sprawność naszych zmysłów (ślepota, głuchota) oraz w nasz mózg.

Starzenie się mózgu
Wiele narządów obwodowych starzeje się i funkcjonuje coraz mniej sprawnie, ale szczególnie istotne są konsekwencje starzenia się mózgu, narządu kierującego całym organizmem. Związane z wiekiem zmiany mózgu widać w szeregu aspektach. Ogólny obraz starego mózgu charakteryzuje się zwężonymi zakrętami i poszerzonymi rowkami, zmniejszeniem masy, poszerzeniem komór i zanikami istoty białej. Zmniejsza się waga i objętość mózgu [21]. Zmiany morfologii neuronów polegają na spadku rozgałęzień dendrytów i zmniejszeniu liczby kolców synaptycznych, co prowadzi do zmniejszenia komunikacji miedzy neuronami. Zmiany biochemiczne są rozliczne: spada poziom istotnych dla funkcji neuronów białek, takich jak CREB, DARP-32,STAT3, HSC70, NeuroD, spada poziom neurohormonów, takich jak GH/IGF1, estradiol, testosteron, GR, neurosterydy, CRH, GnRH, leptyna, NPY, BDNF, oraz neuroprzekaźników takich jak GABA, dopamina, serotonina, noradrenalina i acetylocholina, ale niektóre aktywne substancje w mózgu zaczynają występować w większej ilości. Tu trzeba wymienić takie, jak 11-beta- -HDS1, IL8, INOS, GFAP, kortyzol oraz glutaminian. Wzrosty poziomu tych substancji, prozapalnych i ekscytotoksycznych, są ważnymi czynnikami w neurodegeneracji [22]. Ogólnie z wiekiem zmniejsza się – jak to stwierdzono u małp – aktywność większości głównych systemów neuroprzekaźnikowych, z wyjątkiem transmisji glutaminianergicznej, która ulega nasileniu [23]. Zmiany te są związane ze zmianami ekspresji genów, następującymi w miarę starzenia się, przy czym trzeba zauważyć, że wzorzec tych zmian jest charakterystyczny dla danego gatunku (różny na przykład u człowieka i szympansa) i różny w różnych obszarach mózgu [24].
Otępienia – choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera (AD) jest częstą chorobą degeneracyjną mózgu. Około połowa ludzi, dożywając
wieku 90 lat jest nią dotknięta. Nie występowała, lub też nie umiano jej rozpoznać bardzo długo.
Z początkiem ubiegłego roku minęło dopiero sto lat od opublikowania pierwszego opisu „szczególnej choroby kory mózgowej” [25] nazwanej przez Kraepelina chorobą Alzheimera, ale jej występowanie narastało lawinowo i obecnie dotyka już ona 15 milionów osób [26]. Jeżeli obecny kierunek zmian się utrzyma, WHO szacuje, że liczba ta podwoi się do roku 2020 [27]. Niewątpliwie jedną z przyczyn jej
występowanie jest wspomniane znaczne wydłużenie czasu życia ludzkiego. Będąca jedną z największych przyczyn złego starzenia się, choroba Alzheimera jest związana z wymieraniem
neuronów cholinergicznych w podstawnym przodomózgowiu. Naturalne tempo wymierania
neuronów nie jest wielkie i nie pociąga za sobą uszkodzeń funkcji poznawczych, natomiast w chorobie Alzheimera tempo wymierania neuronów po 35. roku życia gwałtownie wzrasta i chociaż olbrzymie możliwości adaptacyjne naszego mózgu pozwalają na długie normalne jego funkcjonowanie, w końcu, po utracie około 80% neuronów cholinergicznych przodomózgowia, przekraczamy granicę wydolności poznawczej [28]. Zachodzi to zwykłe między 60. a 80. rokiem życia, a pierwsze poważne objawy otępienia pojawiają się dopiero wtedy, gdy z systemu cholinergicznego pozostały ruiny. Nic dziwnego, że margines interwencji terapeutycznej jest wówczas bardzo wąski, a postępowanie nastawione jest głównie na spowolnienie procesów neurodegeneracyjnych. Pozytywnym aspektem tak opóźnionych skutków było to, że przez długie lata wiele osób cierpiących na chorobę Alzheimera nie dożywało czasu pojawienia
się pierwszych jej objawów, ale z postępem medycyny sytuacja dramatycznie się zmieniła.

Chorobie Alzheimera poświęcono wiele prac – w bazie Medline w końcu lipca 2007 znajdowało się
44 244 pozycji z hasłem „Alzheimer”, wśród nich prawie 9000 (8952) było pracami przeglądowymi. Polskich czytelników zachęcam do zapoznania się z zawierającymi najważniejsze odnośniki źródłowe opracowaniami których byłem współautorem [29, 30], oraz monografią opracowaną przez grupę IGERO [31].
Uważa się, że bezpośrednią przyczyną zaburzeń poznawczych będących osiowym objawem choroby
Alzheimera jest niewydolność przekazywania sygnałów w układzie cholinergicznym przodomózgowia
[32], następująca w wyniku wymierania neuronów cholinergicznych w jądrze podstawnym Meynerta
[29], chociaż spadki liczby neuronów noradrenergicznych w miejscu sinawym są tego samego rzędu,
a spadek neuronów serotoninergicznych w jądrach szwu – niewiele mniejszy [30]. Za wymieranie neuronów odpowiedzialne są złogi nieprawidłowych białek stanowiące charakterystyczne markery histopatologiczne choroby Alzheimera. Są to wypełniające neurony splątki neurofibrylarne (tangles), utworzone przez hiperfosforylowane białko tau, oraz tworzone przez złogi beta-amyloidu blaszki starcze (senile plaques), zlokalizowane na zewnątrz neuronów. Neurotoksyczne działanie splątków jest związane z tym, że blokują one transport wewnątrzaksonalny, i powodują sekwestrację białek tau, zmniejszając ilość funkcjonalnych białek tau w neuronie, aż do punktu w którym dochodzi do depolimeryzacji mikrotubuli, prowadzącej do zaburzenia transportu i śmierci neuronów, natomiast blaszki przyciągają reaktywne komórki mikrogleju. W zależności od stanu aktywacji komórki mikrogleju mogą mieć działanie neuroprotekcyjne lub neurotoksyczne, ale zazwyczaj przeważa to ostatnie [33], prowadzące do powstania stanów zapalnych. W obu typach depozytów białkowych znajduje się sporo enzymu butyrylocholinesterazy (BuChE), rozkładającego wszelkie związki zawierające wiązania estrowe, w tym ważną dla procesów poznawczych acetylocholinę [34]. Coraz większą uwagę przykłada się obecnie do roli tego enzymu w etiopatologii choroby Alzheimera [35].
Aktualne neuroprzekaźnikowe hipotezy powstania zaburzeń poznawczych w przebiegu choroby Alzheimera zakładają, że główną rolę odgrywają w niej zaburzenia transmisji cholinergicznej i glutaminianergicznej.
Hipoteza cholinergiczna zakłada, że zasadniczą przyczyną zaburzeń poznawczych jest niedostatek
transmisji cholinergicznej w przodomózgowiu i zwojach podstawy, a hipoteza glutaminianergiczna
przyjmuje, że odpowiada za nie nadmierna aktywacja układu glutaminianergicznego, prowadząca
do powstania szumu informacyjnego i ekscytotoksyczności, czyli śmierci z nadmiernego pobudzenia
w konsekwencji nadmiernego napływu jonów wapniowych do neuronu [29].
Chociaż najwcześniejsze zmiany w chorobie Alzheimera obserwuje się w neuronach glutaminianergicznych kory śródwęchowej, uważa się powszechnie, że pierwszą ofiarą choroby Alzheimera pada układ cholinergiczny podstawnego przodomózgowia. Układ ten zarządza uwagą, tworzeniem śladów pamięciowych i ich przywoływaniem, a osłabienie transmisji cholinergicznej w wyniku wymierania neuronów powoduje głębokie upośledzenia kognitywne, prowadzące do otępienia. Stąd też jako zasadnicze leki przeciw otępieniu stosowane są inhibitory cholinesteraz – leki wzmagające transmisję cholinergiczną [30].

Hipoteza ekscytotoksyczności zakłada natomiast, że przyczyną zaburzeń poznawczych jest narastająca w mózgu z wiekiem zawartość glutaminianu, co powoduje zwiększenie aktywacji receptorów NMDA i – w konsekwencji – zwiększony napływ jonów Ca2+ do neuronu pod wpływem różnego rodzaju bodźców [36]. Glutaminian w chorobie Alzheimera ma dwa oblicza: jego nadmiar prowadzi do ekscytotoksyczności, a deficyt – do pogorszenia tworzenia śladów pamięciowych [37]. Niestety, dochodzi do współdziałania pomiędzy złogami beta-amyloidu i szkodliwym działaniem glutaminianu – beta-amyloid aktywuje wpuszczające do neuronu wapń receptory glutaminianowe typu NMDA, co powoduje naruszenie homeostazy wapniowej [38]. Deficyty receptorów NMDA w mózgu dotkniętym chorobą Alzheimera są odpowiedzialne z jednej strony za utrudnienie przetwarzania danych w wyniku powstania szumu informacyjnego [39], a z drugiej – za zmniejszenie plastyczności reakcji kory mózgowej [40]. Szum informacyjny nie jest jedynym niekorzystnym efektem nadmiaru glutaminianu, znacznie groźniejszą cechą wapnia jest jego zdolność do aktywowania enzymów proteolitycznych wewnątrz komórki.
Młode neurony mają sprawne mechanizmy usuwania wapnia, który napływa zresztą – w wyniku niższych stężeń glutaminianu w młodym mózgu – w mniejszych ilościach, natomiast stare neurony nie są zdolne do utrzymania homeostazy wapniowej po długotrwałej stymulacji. Nadmierne stężenie jonów Ca2+ w neuronie aktywuje szereg procesów prowadzących do apoptotycznej lub nekrotycznej śmierci komórki [41].

Funkcje wykonawcze (executive functions)
Z funkcjonalnego punktu widzenia ofiarą choroby Alzheimera padają w pierwszym rzędzie funkcje
poznawcze. Zwykle największą uwagę przywiązuje się do zaburzeń pamięci, ale jest to tylko jedna
z domen poznawczych, które przez chorobę Alzheimera mogą być uszkodzone. Należą do nich również rozumowanie i mowa, percepcja i zdolności konstrukcyjne, praksja, umiejętność obliczania, uwaga i przetwarzanie informacji oraz bardzo istotne dla prowadzenia normalnego życia funkcje wykonawcze. Te ostatnie obejmują zdolność do planowania, zapoczątkowanie, sekwencjonowanie i monitorowanie złożonych zachowań, rozwiązywania problemów i do samokontroli. Są związane z wyższymi funkcjami poznawczymi, takimi jak wgląd, wola, abstrakcja i osąd [42, 43]. Osłabienie kontroli funkcji wykonawczych powoduje trudności w prowadzeniu normalnego życia i może przyczynić się do utraty autonomii funkcjonalnej chorego. Tym niemniej, badając pacjenta, tradycyjnie ocenia się w pierwszym rzędzie inne domeny poznawcze, takie jak pamięć, język i praksja [44].
Funkcje wykonawcze są kontrolowane przez korę przedczołową i dopiero kiedy zmiany patologiczne, rozpoczynające się w korze skroniowej i potylicznej, rozszerzą się na ten obszar, pojawiają się uszkodzenie funkcji wykonawczych i deficyty funkcjonalne pozwalające na postawienie diagnozy klinicznej [34].
Kora przedczołowa, największa zdobycz ewolucyjna naszego gatunku, stanowiąca 30% kory nowej,
jest siedliskiem umysłu i zdolności poznawczej człowieka [45]. Jej uszkodzenie lub zmniejszenie do
niej dopływu informacji z podstawnych neuronów cholinergicznych przodomózgowia lub związanych z nimi obwodów i wynikająca stąd dysfunkcja wykonawcza może być istotną cechą zespołu otępiennego, a głębokość uszkodzenia jest skorelowana z nasileniem ubytków poznawczych [44, 46]. Kora przedczołowa jest związana z określonymi obwodami pętli, w skład której wchodzą poza nią zwoje podstawne i wzgórze. Uszkodzenie w jakimkolwiek miejscu tego obwodu powoduje zmiany „zachowania czołowego”, funkcji wykonawczych i osobowości [47, 48]. Stąd też za patologię choroby Alzheimera mogą odpowiadać również uszkodzenia obwodów podkorowych. Aktualną wiedzę o tych połączeniach można znaleźć w artykule Bullocka i Lane’a [34], a wspominam o tym dlatego, że w wielu neuronach łączących wzgórze z określonymi obszarami kory przedczołowej znajduje się enzym, butyrylocholinestereraza (BuChE), odgrywający ważną rolę w patologii choroby Alzheimera [35]. BuChE jest szczególnie związana ze strukturami podkorowymi i dysfunkcją wykonawczą, ale dysponujemy obecnie jej inhibitorem, riwastygminą, która wydaje się szczególnie aktywna w obszarach podkorowych.

Aktualna farmakoterapia choroby Alzheimera
Złożony charakter choroby Alzheimera pozwala na znalezienie wielu punktów możliwej interwencji
terapeutycznej, ale niestety większość nadziei nie przełożyła się jeszcze na praktykę kliniczną [29].
Najnowsze skuteczne farmakologiczne metody walki z postępowaniem choroby Alzheimera, którą cechuje nieustanne pogarszanie się stanu pacjenta, jest połączenie leków nasilających transmisję cholinergiczną i hamujących aktywność pobudzanych przez glutaminian receptorów NMDA, przez które do komórki napływają jony wapnia. Obecnie jako najskuteczniejsze uważa się łączne stosowanie podwójnego inhibitora acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy, riwastygminy (Exelon), oraz łagodnego częściowego antagonisty receptora NMDA, memantyny (Axura, Ibixa). Poprawa przy stosowaniu tej terapii jest dość znaczna, chociaż nie odwraca ona procesu neurodegeneracji [49].
Na rynku nie mamy na razie wyboru, jeżeli chodzi o leki łagodnie blokujące receptor NMDA, gdyż istnieje tylko jeden taki lek – częściowy agonista receptora NMDA – memantyna [50]. Natomiast aktualnie na rynku istnieją trzy leki podnoszące transmisję cholinergiczną, inhibitory cholinesterazy: donepezil, galantamina i riwastygmina. Wszystkie one blokują acetylocholinesterazę (AChE), enzym swoiście rozkładający acetylocholinę, i w ten sposób powodują zwolnienie jej katabolizmu, co w części kompresować może deficyt wynikający z drastycznego zmniejszenia się liczby produkującej ją neuronów.
Niestety, na acetylocholinę czyha nie tylko acetylocholinesteraza (AChE), ale i drugi enzym, butyrylocholinesteraza (BuChE) [35]. Jest to enzym bardzo ciekawy, gdyż jego celem nie jest regulacja neurotransmisji cholinergicznej (co czyni AChE), ale niszczenie trucizn, zwłaszcza alkaloidów roślinnych, gdyż BuChE, w odróżnieniu od AChE, dla której acetylocholina jest jedynym substratem, rozkłada wszystkie wiązania estrowe bez wyboru. Korzyści z wysokiej aktywności BuChE – większa odporność na zatrucia – we wczesnych fazach naszej ewolucji były niewątpliwe, zwłaszcza że przodkowie nasi umierali grubo wcześniej, niż mogli odczuć negatywne skutki deficytów transmisji cholinergicznej. Cywilizacja zmieniła to wszystko – BuChE stała się wrogiem długowieczności, a jej inhibicja łączona z hamowaniem aktywności AChE wydaje się racjonalniejszą drogą walki o zahamowanie progresji choroby Alzheimera niż blokowanie tylko AChE.

Podwójna inhibicja cholinesteraz
Zainteresowanie BuChE bardzo wzrasta. Kiedy przygotowywałem o niej artykuł w maju 2003 roku [35], w bazie Medline znajdowały się 1522 prace z hasłem „butyrylcholinesterase”, opublikowane w ciągu 45 lat, a w ciągu następnych czterech lat przybyło ich 584 (prawie 150 na rok). Takie zainteresowanie jest spowodowane tym, że BuChE jest niezwykle ciekawa tak ze względów ściśle naukowych, jak i z powodu olbrzymiego znaczenia praktycznego, wydaje się bowiem, że jej wybór jako celu terapeutycznego w leczeniu choroby Alzheimera jest najbardziej racjonalny.
Chociaż „naturalnie” do regulacji transmisji cholinergicznej przeznaczona jest AChE, BuChE również
partycypuje w jej modulacji [51] i selektywna blokada BuChE podnosi poziom acetylocholiny w korze
starych szczurów oraz poprawia ich funkcje poznawcze mimo tego, że aktywność AChE pozostaje niezmieniona [52]. Tak więc BuChE może współpracować z AChE mimo tego, że jest odmiennie rozmieszczona: podczas gdy AChE jest związana z błoną neuronów cholinergicznych, BuChE znajduje się w tak w neuronach, jak i komórkach glejowych i śródbłonku w wielu obszarach zaopatrywanych przez neurony cholinergiczne [51, 53-56]. Większość aktywności BuChE u człowieka jest związana z komórkami glejowymi [51], najwięcej znajduje się jej w głębokich warstwach korowych i istocie białej podkorowej [56]. Ponieważ wypustki astrocytów oplatają ściśle wiele synaps, wydaje się, że glejowa BuChE może znajdować się na zewnętrznej stronie błony komórkowej i partycypować w hydrolizie uwalnianej z zakończeń acetylocholiny. Być może komórki glejowe w ten sposób aktywnie partycypują w regulacji transmisji cholinergicznej [51].
Chociaż rola BuChE w regulacji transmisji cholinergicznej może nie być – w normalnych warunkach
– bardzo duża, enzym ten może grać dominującą rolę w regulacji pozakomórkowego poziomu acetylocholiny [52]. Jest to o tyle istotne, że acetylocholina ma silne działanie przeciwzapalne blokując tworzenie cytokin [57]. Aktywność BuChE w mózgu może więc sprzyjać rozwojowi procesów zapalnych – neuroinflamacji, która jest zjawiskiem przyspieszającym starzenie mózgu i uważanym za jedną w przyczyn powstawania choroby Alzheimera [29]. Stąd inhibitory BuChE mogą nie tylko nasilać transmisję cholinergiczną, ale również wywierać efekty przeciwzapalne. Oczywiście w mózgu dotkniętym chorobą Alzheimera, w którym wymarło wiele neuronów cholinergicznych, zawierających AChE, BuChE odgrywa znacznie istotniejszą rolę jako regulator transmisji cholinergicznej, gdyż z powodzeniem może zastąpić w tym względzie AChE [51, 58].
Neurony zawierające BuChE są rzadsze niż neurony zawierające AChE, ale rozmieszczone są w strategicznych punktach, w strukturach odpowiedzialnych za pamięć, emocje i funkcje wykonawcze: w jądrze migdałowatym, hipokampie i w określonych jądrach wzgórza, biorących udział we wspomnianej pętli korowo-podstawno-wzgórzowej, zaangażowanej w regulacje funkcji wykonawczych [59, 60]. Ważne funkcjonalnie jądra wzgórzowe wysyłające projekcje do określonych obszarów kory są zwykle bogate w BuChE [60]. Takim jądrem jest np. jądro przyśrodkowogrzbietowe, wysyłające projekcje do kory przedczołowej i kory obręczy, mające podstawowe znaczenie dla pamięci roboczej, planowania i wykonania złożonych, uporządkowanych działań [61] – funkcji swoiście zaburzonych w chorobie Alzheimera.
Obecność neuronów zawierających BuChE w tych strukturach sugeruje, że enzym ten może być
swoiście zaangażowany w szlakach związanych z uwagą, funkcjami wykonawczymi, pamięcią roboczą i pewnymi typami zachowań [53-56, 59, 60, 62]. Poza obecnością w neuronach i komórkach glejowych BuChE jest obecna w blaszkach [63] i w splątkach [64], gdzie może odgrywać rolę inicjującą w transformacji blaszek łagodnych w formy chorobowe, związane z degeneracją wypustek neuronalnych i otępieniem klinicznym [56, 65-67]. Również zwiększona fosforylacja tau jest związana z BuChE, ponieważ jej aktywny, naturalny wariant występuje częściej u pacjentów z bardziej zaawansowanym otępieniem [68].
Poza normalną, w pełni aktywną BuChE występują jeszcze jej mniej aktywne warianty, powstające
w wyniku punktowej mutacji, powodującej wymianę jednego aminokwasu. Istnieje ponad 30 wariantów BuChE o aktywności niższej, a polimorfizmy BuChE spotykamy u 25% Europejczyków [69]. Najbardziej rozpowszechnione są wariant „atypowy” (Asp70Gly), wariant K (Ala539Thr) i wariant J (Glu497Val/Ala- 539Thr), który stanowi dalszą mutację wariantu K [70-72].
Osobniki posiadające oba allele typu „dzikiego” (wt/wt) mają BuChE o pełnej aktywności, natomiast
warianty kodują BuChE o mniejszej aktywności [73, 74]. Szczególnie często występuje wariant K, którego obecność powoduje spadek aktywności BuChE o około 30% [73-75], a przy wariancie J aktywność BuChE spada o 66% w porównaniu z formą naturalną [73, 74].
Im wyższa aktywność BuChE w mózgach fenotypu wt/wt, tym szybsze psucie się funkcji poznawczych w przebiegu choroby z ciałami Lewiego (DLB) i choroby Alzheimera (AD) [76, 77]. Jednakże obecność wariantów o niższej aktywności nie musi oznaczać zmniejszonego ryzyka choroby Alzheimera. Wpływ obecności wariantu K na rozwój choroby Alzheimera jest niejednoznaczny. Z jednej strony, będąc mniej aktywny, powoduje mniejsze niszczenie acetylocholiny, a więc wolniejszy postęp choroby Alzheimera. Rzeczywiście, u chorych na DLB z polimorfizmami kodującymi niższą ekspresję BuChE, wariantem BuChE-K lub „atypowym”, funkcje uwagi nie ulegają degradacji, [76, 78]. Sugeruje to, że hamowanie BuChE może być korzystne klinicznie, a większych efektów można się spodziewać u nosicieli typu normalnego, niż u pacjentów z BuChE wariantu K. Z drugiej jednak strony przypuszczano, że wariant BuChE-K jest związany z występowaniem genów kodujących wariant epsilon 4 genu apolipoproteiny.
Wariant ten jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera [79, 80], a część badań sugeruje, że istnieje interakcja pomiędzy wariantem K BuChE i wariantem epsilon 4 apolipoproteiny E. Poglądy, że w związku z tym ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera z wariantem K BuChE jest wysokie są podzielone, ale wydaje się, że obecność wariantów BuChE jest związana ze zwiększonym ryzykiem rozwinięcia choroby Alzheimera [81].
W każdym razie, ponieważ wariant K jest mniej aktywny, jego zahamowanie przez riwastygminę nie
powoduje aż tak wielkiego spadku aktywności enzymu, jak w przypadku typu naturalnego i stąd chorzy z tym wariantem są bardziej oporni na leczenie otępień podwójnym inhibitorem cholinesteraz [82]. Oznacza to, że chorzy z typem naturalnym BuChE kwalifikują się w pierwszej linii do terapii riwastygminą.
Podsumowując, neuroanatomiczna dystrybucja BuChE w strukturach podkorowych i obecność BuChE- -pozytywnych neuronów we wzgórzu i układzie limbicznym koreluje z możliwym zaangażowaniem BuChE w funkcjach uwagi i wykonawczych [53]. Wprawdzie hamowanie samej AChE może poprawić deficyty uwagi i dysfunkcje wykonawcze [83], jednakże dodatkowe hamowanie BuChE może powodować wyraźniejszą poprawę w tych domenach poznawczych niż hamowanie tylko AChE, zwłaszcza gdy przyczyną ubytków jest patologia czołowo-podkorowa [34].
To przypuszczenie popierają wyniki kliniczne w różnych typach otępień, wykazujące, że riwastygmina, podwójny inhibitor BuChE i AChE, jest szczególnie korzystna w poprawianiu deficytów uwagi i funkcji wykonawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera [84, 85], z chorobą Parkinsona z demencją (PDD) [82, 86, 87], DLB [88, 89], i podkorową demencją naczyniopochodną (VaD) [90, 91]. Badania neuroobrazowania wykazały, że u pacjentów z AD i VaD w ciągu 12 miesięcy riwastygmina stale powodowała wzrosty przepływu krwi lub metabolizmu mózgowego w obszarach kory przedczołowej [92-95]. Riwastygmina wydaje się mieć szczególne działanie na korowe obszary przyśrodkowoczołowe i przednią korę obręczy [93]. Obserwowany w badaniach neuroobrazowania zmiany w korze przedczołowej często korelowały z poprawą wykonania testów na uwagę i funkcje wykonawcze. W badaniach tych nie można było rozróżnić, czy bezpośrednie działanie na patologię czołowo-podkorową powoduje skutki korzystne tylko ze względu na poprawę neurotransmisji cholinergicznej.
W małym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z zespołem czołowoskroniowym (a więc zespołem niezwiązanym z deficytem cholinergicznym) leczenie riwastygminą poprawiło objawy neuropsychiatryczne i stabilizowało funkcje wykonawcze, pozostając jednak bez wpływu na ogólny stan funkcji poznawczych [96]. Donepezil był u tych pacjentów źle tolerowany i nieskuteczny [97]. Blokada BuChE i AChE dała silniejszy efekt u pacjentów z chorobą Alzheimera z równoczesnymi czynnikami ryzyka naczyniowego [98, 99] i u pacjentów z chorobą Alzheimera z objawami DLB [100], niż u pacjentów z czystą formą choroby Alzheimera.

Riwastygmina a kombinowana taktyka cholinergiczno-antyglutaminianergiczna
Jak wspomniano, otępienia wywołują dwie sytuacje patologiczne o odmiennym mechanizmie molekularnym: degeneracja układu cholinergicznego i nadmierna aktywność układu glutaminianergicznego.
W takim przypadku można myśleć o działaniu na oba systemy równocześnie. Rzeczywiście, okazało
się, że kombinacja riwastygminy – podwójnego inhibitora AChE i BuChE, oraz memantyny, częściowego antagonisty receptora NMDA, daje bardzo korzystne wyniki.
U pacjentów, którzy przestali reagować na donepezil, przynajmniej w części przypadków dlatego, że poziom AChE w przebiegu wyniszczenia neuronów cholinergicznych spadł już tak głęboko, że aktywność cholinergiczna była regulowana głównie przez glejową BuChE, włączano riwastygminę. Taka zamiana powodowała poprawę lub stabilizację u około połowy pacjentów. Tym, którzy nie wykazywali poprawy podano dodatkowo memantynę, uzyskując widoczną poprawę u 78% pacjentów w tej grupie [49].
Zaproponowano więc następujący algorytm:
1. W przypadku pacjentów nieodpowiadających lub przestających reagować na donepezil lub
galantaminę po przerwie 1-7 dni rozpocząć podawanie riwastygminy, zaczynając od dawki
1.5 mg dwa razy dziennie (bid) i zwiększając ją co 4 tygodnie o 1.5 mg bid do maksimum
6 mg bid.
2. Przy braku poprawy lub stabilizacji dodać memantynę 5 mg dziennie, co tydzień zwiększając
dawkę o 5 mg do ostatecznej dawki 20 mg.
Niestety, w naszych warunkach niewielu chorych stać na takie leczenie.

Podsumowanie
Podsumowując aktualny stan wiedzy, wydaje się, że w obecnej chwili najskuteczniejsze, chociaż wciąż niezadowalające leki, którymi dysponujemy w terapii choroby Alzheimera, to memantyna i riwastygmina, które powinny być podawane łącznie, gdy chory przestaje już odpowiadać na inhibitory cholinesteraz.
Już samo przełączenie pacjentów, u których donepezil daje wyniki niezadowalające, na riwastygminę, skutkuje ewidentną poprawą funkcji poznawczych u 2/3 pacjentów i hamuje objawy psychotyczne, o 30% zmniejsza się liczba pacjentów zażywających leki antypsychotyczne, a u wszystkich można było odstawić benzodiazepiny [101].
Szczególnie korzystny wpływ riwastygminy łączy się z:
(a) hamowaniem przez nią BuChE, a w związku z tym działanie również w późnych stadiach
choroby, kiedy AChE, z powodu wymierania neuronów cholinergicznych, z którymi jest związana,
gra już niewielką rolę,
(b) jej działaniem hamującym na rozwój toksycznych depozytów białkowych – blaszek starczych
i splątków, [102, 103], oraz
(c) działaniem na struktury podkorowe, modyfikujące funkcje wykonawcze [34, 35, 102].
Dodatkowymi zaletami riwastygminy są:
(d) brak wywoływania tolerancji: w dwuletnim studium porównawczym riwastygmina wykazała
pewną przewagę nad donepezilem [104]. Wprawdzie przy obecnym dawkowaniu riwastygmina
powoduje więcej objawów ubocznych [105], ale ostatnie próby kliniczne podawania
przezskórnego leku sugerują, że w ten sposób da się złagodzić lub eliminować większość
efektów ubocznych [106],
(e) szybki pozawątrobowy metabolizm, przez atakowane przez nią esterazy, w wyniku którego
powstaje dekarbamylowany metabolit NAP 226-90 [107], sam będący allosterycznym inhibitorem
cholinesteraz [108]. Dzięki temu nie wchodzi w interakcje z lekami metabolizowanymi
przez cytochromy wątrobowe. Metabolit riwastygmina jest również aktywnym inhibitorem
cholinesterazy, a jej działanie jest nasilone i przedłużone ponieważ jej metabolit
(f) brak (w odróżnieniu od donepezilu) wytwarzania się silnej tolerancji na jej działanie
w wyniku aktywacji AChE [109]. Szczegółowe badania aktywności AChE w płynie mózgowo-
-rdzeniowym chorych leczonych riwatygminą wykazały, że działa ona różnie na dwa warianty
AChE – wariant R i wariant S – nie zmieniając aktywności wariantu S, nieznacznie, o 10%,
podnosi aktywność wariantu R, co jest korzystne, gdyż podniesienie stosunku AChER/AChES
silnie koreluje z utrzymaniem przez 12 miesięcy funkcji poznawczych na dobrym poziomie
[110],
(g) selektywność działania na pewne regiony mózgu, zwłaszcza związane z uwagą i zachowaniem,
co wiąże się prawdopodobnie z jej preferencją do blokowania izoformy G1 AChE (a zapewne
także BuChE) – izoformy charakterystycznej dla neuronów ulegających neurodegeneracji
[111],
(h) Dodatkowe zwiększanie transmisji cholinergicznej w wyniku zwiększenia liczby receptorów
nikotynowych w korze mózgowej, których liczba spada w chorobie Alzheimera. Zmiany te
sugerują, że podawanie riwastygminy może powodować przemodelowanie sieci neuronalnych
związanych z transmisją cholinergiczną [112].
Wybiórcze działanie riwastygminy na izoformy AChE i BuChE, blokowanie tworzenia złogów beta-amyloidu
oraz aktywacja receptora nikotynowego sugerują, że riwastygmina nie jest wyłącznie lekiem
objawowym, ale może modyfikować przebieg choroby Alzheimera [113].

Piśmiennictwo
[1] Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution 1957, 11,
398-411.
[2] Dobzhansky Th. Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution The American
Biology Teacher 1973. 35: (March): 125-129.
[3] Ruiz-Torres A, Beier W. On maximum human life span: interdisciplinary approach about its
limits. Adv Gerontol 2005;16:14-20.
[4] Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to
human longevity. Science 1990;250:634-640.
[5] Manton K, Stallard E, Tolley H. Limits to Human Life Expectancy: Evidence, Prospects, and
Implications, Population Developt Rev 1991:603-637.
[6] Plytycz B, Bigaj J. Studies on the growth and longevity oft he yellow-bellied toad, Bombina
variegata, in natural environments. Amphibia-Reptilia 1993;14:35-44.
[7] Plytycz B, Jozkowicz A, Chadzinska M, Bigaj J. Longevity of yellow-bellied toads (Bombina
variegata) and the efficiency of their immune system. Naturschutzreport 1995;11:77-84.
[8] Congdon JD, Nagle RD, Kinney OM, van Loben Sels RC, Quinter T, Tinkle DW. Hypotheses
of aging in a long-lived vertebrate, Blanding’s turtle (Emydoidea blandingii). Exp. Gerontol
2001;36:813-827.
[9] Finch CE. Longevity, senescence, and the genome. Chicago and London: The University of Chicago
Press, 1990.
[10] de Magalhaes JP, Toussaint O. The evolution of mammalian aging. Exp Gerontol 2002;37:769-
-775.
[11] Ershler WB, Keller ET. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, late-life diseases,
and frailty. Annu Rev Med 2000;51:245-270.
[12] van Eekelen JA, Rots NY, Sutanto W, de Kloet ER. The effect of aging on stress responsiveness
and central corticosteroid receptors in the brown Norway rat. Neurobiol Aging 1992;13:159-170
[13] Martignoni E, Costa A, Sinforiani E, Liuzzi A, Chiodini P, Mauri M, Bono G, Nappi G. The
brain as a target for adrenocortical steroids: cognitive implications. Psychoneuroendocrinology
1992;17:343-354.
[14] Liu J, Mori A. Stress, aging, and brain oxidative damage. Neurochem Res 1999;24:1479-1497
[15] Sapolsky R, Armanini M, Packan D, Tombaugh G. Stress and glucocorticoids in aging. Endocrinol
Metab Clin North Am 1987;16:965- 980.
[16] Morales A, Heaton JP, Carson III CC. Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol
2000;163:705-712.
[17] Murialdo G, Barreca A, Nobili F, Rollero A, Timossi G, Gianelli MV, Copello F, Rodriguez
G, Polleri A. Relationships between cortisol, dehydroepiandrosterone sulphate and insulin-like
growth factor-I system in dementia. J Endocrinol Invest 2001;24:139-146.
[18] Olson CB. A Review Of Why And How We Age: A Defense Of Multifactorial Aging, Mech Ageing
Dev 1987;41:1-28.
[19] Price DL. Aging of the brain and dementia of the Alzheimer’s type. W: Kandel ER, Schwartz JH,
Jessel TM (red.) Principles of Neural Science, 4th Edition. New York: McGraw-Hill; 2000. s. 1149-
-1161.
[20] Cassel CK, Rudberg MA, Olshansky SJ. The price of success: health care in an aging society.
Health Aff (Millwood) 1992;11:87-99.
[21] Drachman DA. Aging of the brain, entropy, and Alzheimer disease. Neurology 2006;67:1340-
-1352.
[22] Smith RG, Betancourt L, Sun Y. Molecular Endocrinology and Physiology of the Aging Central
Nervous System. Endocrine Rev 2005:26:203-250.
[23] Wenk GL, Pierce DJ, Struble RG, Price DL, Cork LC. Age-related changes in multiple neurotransmitter
systems in the monkey brain. Neurobiol Aging 1989, 10:11-19.
[24] Fraser HB, Khaitovich P, Plotkin JB, Pääbo S, Eisen MB. Aging and gene expression in the
primate brain PLoS Biol 2005;3(9): e274.
[25] Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgem Z Psychiatrie Psychisch-
-gerichtliche Med 1907;64:146-148.