To nie może być APP!

To są wiadomości z serii “breaking news”, czyli istotnych, kluczowych z ostatniej chwilii…i jak byśmy to nie nazwali, jest to przełom, który może znów wiele zmienić w rozumieniu choroby Alzheimera w zespole Downa.

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-06/tfci-gla062518.php

Na 21 chromosomie na dzień dzisiejszy mamy 231 aktywnych genów. Do tej pory kluczowym genem w chorobie Alzheimera był potrojony, znajdujący się na tym chromosomie gen APP, który był niezwykle aktywny dzięki negatywnemu sprzężeniu z nadaktywnością genów: DYRK1A, RCAN1, SOD, S100B. Od 25 czerwca APP nie jest już kluczowym genem w patologii choroby Alzheimera w ZD. Jest jego częścią, ale nie wiemy który gen jest kluczowy.

A teraz od początku.

1.Od wielu lat wiemy, że dodatkowa dawka genu APP jest wystarczająca do wystąpienia tzw. wczesnego typu choroby Alzheimera…nawet bez zespołu Downa.

2.Uważano, że występowanie genu APP jest kluczowe do odkładania się amyloidów beta.

http://www.zespoldowna.info/choroba-alzheimera-co-to-jest-porownanie-mozgu-dotknietego-choroba-i-mozgu-normalnego.html

http://www.zespoldowna.info/choroba-alzheimera-co-to-jest-bez-rcan-1-a-nie-bylaby-tak-grozna.html

http://www.zespoldowna.info/cst3-genem-ktory-najczesciej-wystepuje-u-osob-z-choroba-alzheimera-i-zespolem-downa.html

http://www.zespoldowna.info/choroba-alzheimera-co-to-jest.html

http://www.zespoldowna.info/zespol-downa-czym-jest-w-2016-roku-2.html

http://www.zespoldowna.info/jakie-polimorfizmy-rodzicielskie-determinujace-chorobe-alzheimera-dziedzicza-dzieci-z-zespolem-downa-najczesciej.html

…do dziś.

Najnowsze badanie twierdzi, że:

INNE GENY NIŻ APP MUSZĄ BYĆ ZWIĄZANE ZE WZROSTEM AGREGACJI AMYLOIDU β (Aβ) I JEGO ODKŁADANIEM, CO MA POWODOWAĆ UTRATĘ ZDOLNOŚCI POZNAWCZYCH.

https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awy159/5043552?_ga=2.246793735.246014763.1530124288-646693445.1530124288

I ta sytuacja jest przełomem w myśleniu, ale jest też kolejnym poziomem skomplikowania, gdyż w reakcjach powodujących odkładanie się amyloidów wchodzi ponad 600 białek…zaczynamy zatem od nowa.

Naukowcy stworzyli zatem badanie, które porównało mysz z ZD do myszy bez ZD. Jest to bardzo zaawansowana bioinżynieria, gdyż u myszy nie ma potrojonego 21 chromosomu, a geny, które naukowcy badają są rozrzucone po różnych chromosomach. Mamy przez to jednak inną sytuację niż u ludzi…ale porównano efekt ich funkcjonowania.

“Wstępne badania zespołu potwierdziły, że u myszy z dodatkową kopią genów chromosomu 21 innych niż APP rozwinęły się zwiększone wewnątrzkomórkowe i pozakomórkowe złogi Aβ w mózgu, podczas gdy badania behawioralne wykazały, że trisomia nie-APP była również związana z pogarszaniem się upośledzenia funkcji poznawczych związanego z Aβ, w tym deficyty pamięci. Zwierzęta ponadto nie były w stanie przeżyć powyżej 15 miesięcy w porównaniu z myszami kontrolnymi, które przekraczały ten czas życia. "W związku z tym opisywany tutaj wzrost akumulacji amyloidu β związany z trisomią chromosomu 21 koreluje ze zmianami w wielu testach poznawczych i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu," tak napisali autorzy raportu.

“Co ciekawe, badania biochemiczne wykazały, że trisomia genów chromosomu 21 innych niż APP powodowała zmianę stosunku peptydów Aβ Aβ38, Aβ40 i Aβ42, niezależnie od jakiegokolwiek bezpośredniego wpływu na aktywność karboksypeptydazy γ-sekretazy. Zmiany funkcji y-sekretazy spowodowane niektórymi rodzinnymi mutacjami choroby Alzheimera mogą powodować podobne zmiany w stosunkach izoformy Aβ, zauważają. Przeciwnie, w nowym modelu myszy, zmniejszony rozpuszczalny stosunek Aβ40 / 42 znacząco korelował z odkładaniem Aβ w hipokampie młodych zwierząt. To, jak sugerują, wskazuje, że "efekt trisomii na rozpuszczalne proporcje amyloidu-β może leżeć u podstaw zwiększonej akumulacji peptydu obserwowanego w mózgu".

“Nasze dane sugerują, że wzrost agregacji amyloidu β spowodowany przez trisomię chromosomu 21 może być zależny od zmiany stosunku rozpuszczalnych amyloidowych -β-izoform, który występuje niezależnie od zmian aktywności α, β lub γ- sekretazy lub zmiany w poziomie pozakomórkowego oczyszczania amyloidu-β, ".

"Nasza praca wskazuje, że osoby z zespołem Downa mogą mieć zaostrzoną akumulację amyloidu w porównaniu z osobami, u których choroba Alzheimera wystąpiła we wczesnym stadium, spowodowanymi powielaniem APP"

Wnioski:

1.Priorytety badawcze na dzień dzisiejszy stanowią geny związane z biologią amyloidu beta w ZD, zatem są to geny SUMP2, DYRK1A, BACE2, CSTB.

2.Poszukuje się kolejnych genów, które choć zlokalizowane na 21 chromosomie nie muszą być obecnie wciąż zidentyfikowane jako te, które mają wpływ na opisywane procesy.

3.Nie oznacza to, że gen APP nie stanowi części patologii…może nie być jedynie jego centralnym mechanizmem.