Zaburzenia mitochondriów w zespole Downa cz.6 cykl Krebsa, pirogronian, glukoneogeneza

Mamy zredukowaną ilość energii ATP. Mamy słabszą metylację. Jednakże to nie wszystkie elementy odpowiedzialne za produkcję energii. Dzisiaj o tym co nie jest aż tak złe, jakby się wydawało na początku.

http://www.zespoldowna.info/zaburzenia-mitochondriow-w-zespole-downa-cz-3-jak-pracuja-mitochondria.html

O metylacji i kreatynie pisałem w części 5 w pełni powiązanej z tym wpisem, a konkluzję opisałem powyżej. Czas na ścieżki metaboliczne związane z dostarczaniem i wytwarzaniem energii.

Zapotrzebowanie w energię realizowane jest dzięki cyklowi kwasu cytrynowego (cykl Krebsa), rozkładu pirogronianu, łańcucha oddechowego, syntezy ATP oraz beta oksydacji kwasów tłuszczowych, synteza ciał ketonowych oraz początkowe etapy glukogenezy.

1.Pirogronian.

Metabolizm pirogronianu polega na jego utlenieniu w mitochondriach do poziomu acetylokoenzymu A kluczowej substancji w dalszych etapach wytwarzania energii. Na tym etapie zauważalny jest wpływ 21 chromosomu i genów tam znajdujących się, na jego produkcję. Metabolity badane w kilku badaniach w tym względzie wykazywały fenotypową większą ilość pirogronianu, fumaranu i substratów pośrednich w tym kreatyny. W badaniach poniżej mówi się o “systematycznej nierównowadze w cyklu Krebsa i różnych szlaków metabolizmu mitochondriów”

https://www.nature.com/articles/s41598-018-20834-y

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2019.00207/full

Wskazuje się, że głównym elementem tej nierównowagi są enzymy związanej z funkcjonowaniem NADP.

KONKLUZJA 1

Mamy nadmiar pirogronianu w ZD w świetle badań. Jest to element nierównowagi metabolizmów mitochondrialnych. W efekcie konieczne jest na tym etapie wsparcie witaminą B1, B2 (najlepiej w postaci FAD) oraz magnezem (cytrynianem).

 

2.Cykl Krebsa

http://www.zespoldowna.info/wplyw-cyklu-kwasu-cytrynowego-na-stres-tlenowy-w-zespole-downa.html

“Cykl kwasu cytrynowego jest tożsamą nazwą z cyklem Krebsa. Jest to cykl energetyczny, mający miejsce w mitochondriach. Badacze zajęli się zatem mitochondriami i stanem zapalnym w zespole Downa, który dereguluje funkcjonowanie cyklu Krebsa.

Co zaobserwowano? Zauważono, że stan zapalny powoduje istotne podwyższenie funkcjonowania cyklu Krebsa, który normalnie tytułem słabej metylacji (hypometylacja) typowej dla zespołu Downa jest dysfunkcyjny. Stan zapalny zmienia to i zmienia poziom stresu tlenowego, tak istotnego dla przetrwania w całości mózgu. Staje się on tym większy im wyższy jest stan zapalny. Proces ten powoduje także wyhamowanie aktywności genów CAC i CPT, poprzez obniżenie ich metylacji przez SAMe. Ich aktywność jest kluczowa dla oksydacji kwasów tłuszczowych. Spadek wydolności prowadzi do opisanych wyżej problemów. Zatem wniosek z tego jest jeden:

1.Metylacja powinna być stale na najwyższym poziomie

2.Stany zapalne powinny być hamowane tak szybko jak to jest możliwe.

3.Stale musimy dostarczać “środków” do niwelowania nadmiernej oksydacji.

http://www.zespoldowna.info/jak-analizowac-badania-mthfr-uk-mitochondria-i-ich-zaleznosc-od-witaminy-b12.html

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SLC25A20/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3806213/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/27502741/”

Na tym etapie wiemy, że musimy zbijać stan zapalny za pomocą kurkumy, resweratrolu trans, ubiquinolu, EGCG i oczywiście witaminie C.

Badania metabolitów pokazują na istotnie wysoki poziom utrzymywanego w organizmie kwasu cytrynowego w ZD. Zakłada się przez to, że cykl Krebsa działa w sposób niezrównoważony, ale pod dużym wpływem potrojonych genów przez co uzyskujemy analogiczne ich wartości w stosunku do grupy bez ZD, jak w przypadku genów, na poziomie 3:2. Przypomnę, że zarówno pirogronian, szczawiooctan, fumaran jak i bursztyniany znajdowane są w badaniach na wysokim poziomie.

http://www.avventuno.org/wp-content/uploads/2018/05/2017-Mitochondria-DS_Vacca.pdf

Czy to jest dobrze? Cóż nierównowaga zawsze jest elementem defektu. Z mojej perspektywy w tym ujęciu tym bardziej istotne są dwie kwestie:

-ilość witaminy B12 i aktywnej B6

-ilość żelaza i magnezu

Wszystkich tych substancji brakuje w ZD. Pozostaje pytanie na które nikt nie daje precyzyjnej odpowiedzi: na ile bardziej efektywny byłby cykl (bez kumulacji na poszczególnych etapach) gdyby tych substancji nie brakowało.

KONKLUZJA 2

Biorąc pod uwagę liczbę metabolitów występujących w nadmiernych ilościach w ZD na tym etapie metabolizmu, suplementacja wspierająca musi uwzględniać metabolizm witaminy B6 tytułem potrojenia genu PDXK i spowolnienia jego aktywności oraz populacyjnych problemów w Polsce z metabolizmem witaminy B12. Stały monitoring ferrytyny może wskazywać także na zapotrzebowanie na żelazo, które powinniśmy uzupełniać na poziomie dietetycznym i przez wsparcie metabolizmów hemu.

3.Glukoneogeneza

Podobnie jak w powyższych procesach, substraty są na wysokim poziomie. Zarówno kwas szczawiooctowy, fumaran są na wysokim poziomie. Jednakże proces ten jest regulowany przez gen RCAN1 via CREB. Podając PQQ i karnozynę regulujemy tą ścieżkę.

KONKLUZJA 3

Choć ścieżka ta nie wydaje się być zaburzona istotnie, to zależy od innych metabolizmów. Szczególny wpływ ma gen RCAN1 i CREB na który oddziałuje. Jeżeli będziemy poprawiać to, będziemy regulować i wzmacniać tą ścieżkę metaboliczną.

http://www.zespoldowna.info/creb-i-pqq.html

http://www.zespoldowna.info/creb-i-karnozyna.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877818310688

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22009852

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3580189/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5095497/

https://www.intechopen.com/books/advances-in-research-on-down-syndrome/mitochondrial-abnormalities-in-down-syndrome-pathogenesis-effects-and-therapeutic-approaches

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413112004962