Zaburzenia mitochondriów w zespole Downa cz.7 fosforylacja oksydacyjna, synteza ATP, beta oksydacja

Fosforylacja oksydacyjna (OXPHOS) to szlak metaboliczny podczas którego energia jaka jest uwalniana z utlenianych nukleotydów przekształcana jest w energię ATP. O ile z poprzednimi szlakami w ZD były odchylenia, ale działały, tak na tym etapie cały metabolizm jest zakłócony na każdym etapie tytułem zespołu Downa. Stąd braki energii ATP u naszych dzieci z ZD.

Zaczynamy od tego diagramu, który jest rozwinięciem wcześniejszych koncepcji przygotowywanych przez mamę chłopaka z ZD, Rosę Annę Vacca. Wskazuje on na zmiany w budowie mitochondriów o czym już pisałem. Analizuje stres oksydacyjny o czym wspominałem już wielokrotnie, ale wskazuje na braki w metabolizmie energii ATP, właśnie na poziomie fosforylacji oksydacyjnej.

http://www.avventuno.org/wp-content/uploads/2018/05/2017-Mitochondria-DS_Vacca.pdf

Cały kompleks fosforylacji oksydacyjnej składa się z 5 kompleksów, które tworzą jeden mechanizm. Nie będzie on funkcjonował, gdy jeden z nich będzie dysfunkcyjny!!! To jest bardzo ważne. By zrozumieć cały proces, który jest krytyczny warto popatrzeć na poniższe diagramy. Pierwszy pokazuje precyzyjnie gdzie poszczególne kompleksy mają miejsce.

https://www.researchgate.net/figure/Complexes-of-oxidative-phosphorylation-and-sites-of-ROS-formation_fig3_330848984

Jak widać krytyczna jest membrana/błona wewnętrzna. By dobrze funkcjonowała potrzebujemy fosfatydylocholiny, DHA rybiego i uzupełniająco przyda się olej z kryla.

http://www.zespoldowna.info/zaburzenia-mitochondriow-w-zespole-downa-cz-5-jak-stabilizowac-membrany-mitochondriow-w-zespole-downa.html

Na drugim wykresie widzimy jakie substancje są kluczowe dla każdego z kompleksu.

https://themedicalbiochemistrypage.org/oxidative-phosphorylation.php

To skupimy się na tym w tym momencie. Mamy zakończony cykl Krebsa i mamy beta oksydację kwasów tłuszczowych (o tym później). Dzięki nim uzyskujemy wodór H, który łączy się z jego nośnikami NAD⁺ i FAD. Odpowiednio jest to utleniony dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (pochodna witaminy B3) oraz dinuklotyd flawinoadeninowy (pochodna witaminy B2). Obie te substancje są kofaktorami, które pobierając wodór zmieniają się w odpowiednio: NADH₂ i FADH_2.

https://pl.wikipedia.org/wiki/Dinukleotyd_nikotynoamidoadeninowy

https://pl.wikipedia.org/wiki/Dinukleotyd_flawinoadeninowy

Protony H+ zostają oddzielone przez kompleksy enzymatyczne i trafiają do przestrzeni międzybłonowej. W tym samym czasie uwolnione elektrony są przenoszone przez koenzym Q10 oraz cytochrom C wykorzystujący żelazo w postaci hemu.

http://www.zespoldowna.info/ubiquinol-w-zespole-downa.html

http://www.zespoldowna.info/badania-kliniczne-nad-ubiquinolem.html

http://www.zespoldowna.info/ubiquinolsuplementy-najprosciej-jak-mozna.html

Ten proces daje energię, która ostatecznie kształtowana jest w postaci molekuł ATP pełniących formę magazynów energii. Trwa ona w zależności od ilości wapnia. Depolaryzacja zależna od tlenu i glukozy reguluje ilość wapnia, a jego ilość reguluje sygnalizację.

Transport elektronów krytyczny dla tego procesu nie ma szans bez sprawnie działającej błony/membrany wewnętrznej zbudowanej z tłuszczy. Krytyczne to fosfatydylocholina, kwasy nienasycone takie jak DHA. Synteza ATP w ostatnim kompleksie nie jest możliwa, gdy nie ma nienaruszonych tłuszczy a tutaj dużą rolę odgrywają wolne rodniki.

Tak ogólnie przebiega cały proces w teorii. Popatrzmy na poszczególne kompleksy i jak to w ZD jest.

W pozostałej części będę korzystał z poniższych artykułów, polecam zatem ich lekturę.

https://www.nature.com/articles/s41598-018-20834-y#MOESM3

http://www.avventuno.org/wp-content/uploads/2018/05/2017-Mitochondria-DS_Vacca.pdf

https://europepmc.org/articles/PMC6776514/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30251690/

https://www.hindawi.com/journals/cggr/2012/383170/

Zaczynam od tego ostatniego najnowszego. Jego tytuł jest jednoznaczny:

Nadprodukcja siarkowodoru tytułem nadekspresji genu CBS, hamuje aktywność mitochondrialnego kompleksu IV, odpowiedzialnego za przeniesienie 2 elektronów na cząsteczkę tlenu,  i całą fosforylację oksydacyjną w zespole Downa. Ważna jest konkluzja tego dokumentu:

CBS-derived H₂S is responsible for the suppression of mitochondrial function in DS cells. When H₂S overproduction is corrected, the tonic suppression of Complex IV is lifted, and mitochondrial electron transport is restored. CBS inhibition offers a potential approach for the pharmacological correction of DS-associated mitochondrial dysfunction.

czyli

Pochodzący z CBS H2S jest odpowiedzialny za supresję funkcji mitochondriów w komórkach DS. Po skorygowaniu nadprodukcji H2S tłumione jest toniczne tłumienie kompleksu IV i przywracany jest mitochondrialny transport elektronów. Hamowanie CBS stanowi potencjalne podejście do farmakologicznej korekty dysfunkcji mitochondriów związanych z DS.

https://www.pnas.org/content/116/38/18769

https://pl.wikipedia.org/wiki/Fosforylacja_oksydacyjna

Prościej:

ilość siarkowodoru przerywa/inhibituje ten proces i dotyczy to każdej sytuacji, gdy siarkowodoru jest za dużo.

Oznacza to też, że cały proces produkcji energii na tym szlaku nie jest w stanie być spełniony. By stabilizować ten proces musi być podany apigenin, także w przypadku autystów, którzy nie mają ZD, a mają polimorfizmy genu CBS przyspieszające produkcję H2S.

http://www.zespoldowna.info/siarkowodor-jego-nadmiar-i-naturalny-inhibitor-apigenin.html

Są wątpliwości co do tej sytuacji gdyż wskazuje się na rolę genów CSE, 3-MST, CDO oraz SQR w tym procesie. Ja jednak przyjmuję tezę, że taka sytuacja ma miejsce, gdy nie ma precyzyjnych badań negujących tą hipotezę.

https://www.hindawi.com/journals/bmri/2018/3205125/

https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-016-2406-8

Kolejnym elementem tej układanki jest wpływ wszystkich genów na poszczególne kompleksy a które opisywałem tutaj:

http://www.zespoldowna.info/zaburzenia-mitochondriow-w-zespole-downa-cz-4-wyjasnienia-genow-zd.html

W połączeniu ze stresem oksydacyjnym powodują, że żaden z kompleksów ani beta oksydacja nie działa właściwie. Czytając raporty na ten temat począwszy od 2000 roku mamy wciąż powtarzaną informację o spadku poziomu ilościowego składników/protein biorących od kompleksu I a na V kończąc. W kompleksie I krytycznym elementem jest redukcja poziomu dehydrogenazy NADH. Jest on odpowiedzialny za uruchomienie łańcucha oddechowego polegającego na utlenianiu NADH i redukcji ubichinonu obecnego w błonie.

https://pl.wikipedia.org/wiki/Dehydrogenaza_NADH

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11400916/

Na tym etapie wesprzeć możemy nasze dzieci poprzez podanie ryboflawiny najlepiej w postaci FMN lub FAD oraz koenzymu Q10. Niezwykle ważne jest utrzymywanie odpowiedniego poziomu żelaza. Inną kwestią jest odpowiednie wsparcie dla procesu redukcji ubiquinolu (koenzymQ10) poprzez selen, cynk, rybozyd nikotynamidu.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4684129/

Kompleks II jest już implikacją kompleksu I, jednakże jak wskazują badania kolejnym problemem jest dysfunkcja kompleksu III.

“W ZD aparat OXPHOS ma selektywny wpływ na poziomie molekularnym. Rzeczywiście, obniżenie poziomu w efekcie dysfunkcji genów kodujących podjednostki MRC (kompleksy I, III i V) i wzrost ilościowy, niektórych enzymów cyklu Krebsa (tj. akonitaza i połączone z NADP dehydrogenazy izocytrynianowej) zgłaszano w sercu płodów z ZD i w obszarach mózgu pacjentów z ZD [93,94]. Analiza funkcjonowania mitochondriów wykonywana przez naszą grupę wykazała, że fibroblasty
i komórki limfoblastoidalne od osób z ZD mają wielopoziomowe deficyty procesowe OXPHOS, w tym: mitochondrialny łańcuch oddechowy, kompleks I, syntaza ATP, translokator ADP / ATP, enzym AK, co prowadzi do deficytu energii w komórkach oraz do wzrostu wolnych rodników produkowanych w mitochondriów [89–91].”

http://www.avventuno.org/wp-content/uploads/2018/05/2017-Mitochondria-DS_Vacca.pdf

III kompleks to oksydoreduktaza ubichinonu przy udziale cytochromu c. Zablokowanie tego procesu daje w efekcie wolne rodniki szkodliwe dla mitochondriów, które w ZD są początkiem stresu oksydacyjnego tytułem potrojenia SOD1, APP.

Możemy pomóc tutaj wspierając organizm ubiquinolem.

Kompleks V związany jest z produkcją energii ATP. W badaniach tak stwierdzano ten fakt w ZD:

“Kompleks V został znacznie zmniejszony w korze czołowej pacjentów z ZD. Dochodzimy do wniosku, że obniżona ilość enzymów oddechowych mitochondrialnych może przyczynić się do upośledzenia metabolizmu energetycznego obserwowanego w ZD.”

https://link.springer.com/article/10.1007/PL00000661

Jest to oczywiście efekt genów o których pisałem tutaj:

http://www.zespoldowna.info/zaburzenia-mitochondriow-w-zespole-downa-cz-4-wyjasnienia-genow-zd.html

Możemy wesprzeć ten proces podając ubiquinol.

Wydajność tego procesu (syntezy ATP) jest silnie zależna od szczelności membrany wewnętrznej mitochondriów.

http://www.zespoldowna.info/zaburzenia-mitochondriow-w-zespole-downa-cz-5-jak-stabilizowac-membrany-mitochondriow-w-zespole-downa.html

Kolejnym istotnym etapem związanym z produkcją energii ATP jest β-oksydacja.

“β-oksydacja jest procesem dostarczającym:

• równoważników redukcyjnych (po cząsteczce FADH₂ i NADH na każdy "obrót cyklu") służących w łańcuchu oddechowym wytworzeniu ATP,
• acetylo-CoA do cyklu Krebsa służącemu wytworzeniu ATP,
• w wątrobie substratów do syntezy ciał ketonowych, zwłaszcza w przypadku zaburzeń (cukrzyca) gospodarki cukrami (szczawiooctan, metabolit pośredni cyklu Krebsa, powstaje z jednego z intermediantów glikolizy”

https://pl.wikipedia.org/wiki/Beta-oksydacja

Korzystając z wiedzy szkolnej to proces ten musimy sobie wyobrazić jako stałe “odcinanie” cząsteczek dwuwęglowych w postaci acetylokoenzymu A od łańcucha węglowego tłuszczy. To one są najbardziej energetyczne (nie węglowodany). Trwale istniejący proces ich redukcji prowadzi do całkowitego ich zmetabolizowania. W ten sposób są krytyczne dla cyklu Krebsa, dla fosforylacji oksydacyjnej.

http://www.edunauka.pl/biochbetaoksy.php

https://www.awf.katowice.pl/sites/default/files/uploads/pracownicy/u708/tluszcze_metabolizm.pdf

Kluczowym jej elementem jak wspominałem jej są tłuszcze a kofaktorem karnityna. Dla jej prawidłowego funkcjonowania istotna jest metylacja, witamina C, lizyna, FAD, rybozyd nikotynamidu. Jednakże tak jak wspomniałem kluczowe są tutaj tłuszcze tak jak DHA.

Literatura do czytania poniżej:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4684129/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30251690/

https://www.hindawi.com/journals/cggr/2012/383170/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30028071/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31687097/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11130185

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18021919

http://www.zespoldowna.info/pioglitazon-kolejnym-ciekawym-rozwiazaniem-na-poprawe-funkcjonowania-mitochondriow-w-zespole-downa.html

No i zostaje nam na koniec stres oksydacyjny, ale to w ostatnim wpisie.