Zespół Downa można leczyć, czyli jak nie geny to białka!

Dzięki Kobasowi nie przepuściłem tej informacji z badań nad zespołem Downa. Są naprawdę doniosłe i bardzo intrygujące. Dzisiaj wiemy, że regulacja funkcjonalności genów i struktura ich wzajemnych uzależnień jest  bardzo skomplikowana, w szczególności ich ekspresji. Zatem naukowcy postanowili obejść ten trudny temat a skorygować, wprowadzać białka/proteiny, które mogą już być łatwiejsze do zarządzania, gdyż są produktem funkcjonowania genów. W ten sposób zmienić coś co do tej pory było uważane za niezmienialne.

Zacznijmy jednak od tego, że praca i raport odnoszą się do modelu myszy z ZD, co oznacza, że transalcja tego sukcesu do warunków ludzkich jeszcze zabierze trochę czasu, ale jest to i tak wielki przełom w każdym wymiarze!

Tytuł raportu jest szokujący w swoim odwołaniu:

U MYSZY Z ZESPOŁEM DOWNA , NAUKOWCY ODWRÓCILI DEFICYTY INTELEKTUALNE ZA POMOCĄ LEKÓW.

https://scienmag.com/in-down-syndrome-mouse-model-scientists-reverse-intellectual-deficits-with-drugs/

Dla wszystkich jest to z pewnością duże zaskoczenie, gdyż ścieżka dojścia do takiego stanu była po trochę przypadkowa. Skorygowanie deficytów edukacyjnych i pamięci powodujące niepełnosprawność intelektualną w ZD zostało wywołane za pomocą leków regulujących stres komórkowy (ISR)

Zanim to opiszę ważna definicja dla tego odkrycia: PROTEOSTAZA.

Jest to połączenie słów proteina czyli białko oraz homeostaza czyli zdolność do utrzymywania stabilnych, zbilansowanych statusów parametrów wewnętrznych w procesach biologicznych. Jest to proces samoregulacji, na którym po prostu opiera się nasze zdrowie. Zaburzenia homeostazy prowadzą do choroby. TAK JEST W ZESPOLE DOWNA.

Wracamy do proteostazy. Patrząc na definicje jakie dotykają problemu możemy powiedzieć, że jest to koncept mówiący że w komórkach istnieją konkurujące i zintegrowane ścieżki metaboliczne (biologiczne), które kontrolują biogenezę, degradację, fałdowanie się, wymianę, współpracę białek. Kontrola tego metabolizmu zatem skupia się na utrzymaniu tego procesu, gdyż jego brak prowadzi do utraty funkcji, a zatem do chorób tytułem nadmiaru, czyli agregacji lub braku czyli ich deficytu.

Z naszego punktu widzenia proteostaza prowadzi do szybszego starzenia się, braku zdolności do poszczególnych funkcji i przede wszystkim brak FUNKCJI POZNAWCZYCH oraz występowanie DEFICYTÓW INTELEKTUALNYCH.

MECHANIZMEM regulującym jest translacja protein (białek) wspomagana ich fałdowaniem oraz regulacja ścieżek ich degradacji.

Co to jest translacja? Jest to ostateczne przetłumaczenie informacji genetycznej zawartej w kodzie DNA na konkretną strukturę białka, zależną od aminokwasów.

Co to jest zwijanie białek? Jest to formowanie białka. Po jego translacji białko wciąż nie jest ustrukturyzowane. Interakcja z sąsiadującymi aminokwasami buduje stan stabilny białka.

Wracamy do naszego raportu. Dr. Peter Walter jednoznacznie wskazał jaki był cel naukowców w ich działaniu:

“Nasze podejście było inne. My próbowaliśmy odkryć połączenie między błędną proteostazą  a zespołem Downa.”

To spowodowało, że analizowali u myszy z ZD, ilość białek znajdujących się w hipokampie. Stwierdzono w ten sposób, że u myszy wyprodukowane zostało tam o 39% mniej białek w efekcie ekspresji genów typowych dla ZD i mamy tutaj przełom, który opiszę cytatem z badania:

”Chociaż funkcje kognitywne w ZD uważane są za nieodwracalne (tytułem dodatkowego 21 chromosomu)…, efekty tych badań wskazują, że JEST MOŻLIWE POPRAWIENIE FUNKCJI POZNAWCZYCH U OSÓB Z ZD UŻYWAJĄC PODOBNYCH SUBSTANCJI (których w ZD po prostu brakuje)”.

O co tutaj chodzi? To jest właśnie to nowe, wyjątkowe i zaskakujące podejście.

1.Historycznie badania nad ZD skupiały się na badaniu dodatkowego 21 chromosomu i inhibicji/wyłączeniu dodatkowych genów powodujących różnego rodzaju patologie.

2.Biorąc pod uwagę jak skomplikowany jest to proces, mechanizm naukowcy skupili się na wspomnianej wcześniej proteostazie określanej w tym badaniu jako “techniczne określenie dla produkcji protein w komórce i kontroli ich jakości”.

3.Uwzględniono ten fakt, że nikt do tej pory nie badał tego mechanizmu w ZD.

4.”Wycelowano” w hipokamp i tam odkryto coś  co nazwane jest jako INTEGRATED STRESS RESPONSE (ISR), czyli zintegrowana reakcja na stres albo w skrócie stres komórkowy.

5.Jest to mechanizm który uruchamia się, gdy w komórce dzieje się coś patologicznego. W ZD mamy dodatkowe geny z 21 chromosomu, który to stan powoduje, że ISR, ma miejsce stale. W efekcie mamy zaburzoną ilość białek i dysfunkcję całego organizmu.

6.Zatem celem dla naukowców stała się regulacja ISR.

Jak to osiągnęli?

Zastosowali 3 różne podejścia, by zmniejszyć ISR:

1.Usunięto gen PKR (znajduje się na 2 chromosomie), który produkując jeden z czterech enzymów jest odpowiedzialny za ISR, ale to on odgrywa kluczową rolę w tym procesie w hipokampie w ZD.

2.Wyhamowano aktywność genu PKR poprzez podanie leku supresyjnego

3.Podano lek ISRIB. Lek ten aktywizuje produkcję białek w taki sposób, że REKOMPENSUJE NEGATYWNE STARANIA ISR DO OBNIŻENIA PRODUKCJI BIAŁEK. Zatem dąży do wspomnianej powyżej proteostazy. O leku już pisałem w 2017 roku.

http://www.zespoldowna.info/polimorfizm-genu-cacna1c-ktory-obniza-liczbe-nowych-neuronow-o-polowe-w-hipokampie-i-jest-byc-moze-typologia-polskiej-choroby-alzheimera-w-zespole-downa.html

W każdym z tych podejść uzyskano poprawę zarówno w ujęciu fizjologicznym jak i behawioralnym.

“Myszy którym podawano inhibitory ISR wykazywały ulepszoną funkcjonalność w obrębie synaps, miejscach między komórkami nerwowymi, w których zachodzą zmiany związane z uczeniem się. W rzeczywistości po zablokowaniu aktywności ISR, mózgi myszy z ZD transmitowały mniej sygnałów hamujących, co może utrudniać mózgowi naukę i tworzenie nowych długoterminowych wspomnień.”

Podsumowanie przygotowane przez autorów raportów brzmi niesamowicie:

“Zaczęliśmy badania w sytuacji, która wyglądała na beznadziejną. Nikt nie myślał, że cokolwiek może być osiągnięte. Ale na to wygląda, że dokopaliśmy się do złota.” powiedział lider projektu dr.Walter.

Dla mnie jest to “złoto”, gdyż odrzucono “przekopywanie się “ przez skomplikowaną sieć zależności genów, ich ekspresji, a dobrano się do niego, na skróty i objazdem, ale bezpośrednio. Mówiąc jeszcze prościej: znaleziono mechanizm, który sam w sobie może regulować ilość białek potrzebnych komórce bez względu na to ile i jak geny je wyprodukowały. Mówimy o aktywności, która reguluje mechanizm zbilansowanej ilości białek w komórce, czyli o proteostazie, a zapominamy o genach. CUDOWNIE PROSTE!

https://www.pnas.org/content/116/6/2097

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31550413/