Zespół Downa to potrojenie…czego?

Robimy badania kariotypu po urodzeniu dziecka i pokazuje on wyrok … “twoje dziecko ma zespół Downa”. Robimy badanie, dziecko ma 3 lata, 5 lat, 6 lat i nagle okazuje się, że dziecko ma potrojone…ale czy ma zespół Downa?

Kiedyś pisałem o ZD, że to nie jest tak oczywiste z perspektywy genetyki, czym on jest. Dzisiaj jest mi trudniej powiedzieć, czym jest ZD w stosunku do tego co było w roku 2006. 14 lat spowodowało różnicę w badaniach jakościowych i dostępie do informacji specjalizowanej opartej o perspektywę całego DNA, a nie tylko jego bardzo małego wycinku.

http://www.zespoldowna.info/czy-zespol-downa-to-wciaz-wada-genetyczna.html

http://www.zespoldowna.info/ekspresja-genow-wplywa-na-poziom-iq-w-zespole-downa-czyli-jak-genetyka-warunkuje-iq-w-zespole-downa.html

http://www.zespoldowna.info/jeszcze-o-trisomii-czesciowej-21-chromosomu-czyli-co-mowia-delecje.html

Zatem czy ZD to wciąż potrojenie 21 chromosomu?…chyba nie.

Wracamy do naszych przypadków, które zaczynają potwierdzać, to o czym pisałem w powyższym artykule:

1.Mamy dzisiaj dzieci z ZD, które nie mają potrojonego DYRK1A, a mają kariotyp zrobiony po urodzeniu i tam jest ewidentnie 47 XX…i nic więcej.

2.Mamy dzisiaj przypadek dziecka, które ma wypisane w kariotypie ZD, ale nie ma genetycznego opisu typu 47 XX…a 46, XX.

3.Mamy też dziecko, które fenotypowo ma ZD, ale w zapisie ma jedynie 46 XX…i nic więcej.

4.Nie są to tylko mozaiki, translokacje.

Dlaczego? Nie umiem powiedzieć inaczej niż logicznie.

1.Metodologia stosowana obecnie w układzie masowym typu FISH definiuje dodatkowy chromosom 21 i to wystarczy. Jest to jak wyrok…ale może się mylić.

2.Metodologia może też być ustawiana na definiowanie genu DYRK1A i np. DSCAM z regionu krytycznego. Może się wtedy mylić, gdyż delecja tych genów, nie oznacza braku dodatkowego 21 chromosomu.

3.Metodologia nie wykrywając dodatkowego genu DYRK1A może też powiedzieć, że nie masz ZD…ale też to może być błędne.

Definicyjnie ZD w świadomości medycznej to:

https://pl.wikipedia.org/wiki/Zesp%C3%B3%C5%82_Downa

“…zespół wad wrodzonych spowodowany obecnością dodatkowego chromosomu 21.”…ale my wiemy, że zespół wad wrodzonych nie wynika z dodatkowego chromosomu 21, tylko potrojenia genów z tego chromosomu w połączeniu z genami dziedziczonymi i ich układem, który ja nazywam “rodzicielskim”.

Z perspektywy mojej wiedzy i przypadków jakie wcześniej nadmieniłem i opisałem nie może być już tak określany, gdyż:

1.Dzisiaj w układzie badań genetycznych jesteśmy w stanie zejść do poziomu genów, mikroRNA. Ta wiedza modyfikuje pojęcie ZD, analizując już nie tylko dodatkowy chromosom 21, ale cały zestaw genów.

2.Jeżeli dzięki wiedzy jaką nabyliśmy, wiemy że geny kluczowe to DYRK1A, RCAN1A, APP, DSCAM,SOD1, NRIP1, CBS, FTCD, GART, OLIG2, AIRE, DNMT3L chociażby to ZD musi definicyjnie odnosić się nie do chromosomu dodatkowego, ale do obecności tych genów, ze szczególnym uwzględnieniem genów DYRK1A, RCAN1A, APP, SOD1, CBS, DNMT3L, taka jest moja sugestia. One to inicjują kaskadę zmian. Zatem ZD byłby wtedy, gdyby te geny były potrojone…a nie 21 chromosom…przy czym najważniejszym wciąż jest gen DYRK1A.

3.Oznaczałoby to, że jego brak w zestawie to z automatu nie jest ZD. On inicjuje zmienną aktywność pozostałych genów.

4.Zapomnieliśmy o mikro RNA. Mir-155 inicjuje wiele chorób związanych z fenotypowym obrazem ZD. Na pewno jest czynnikiem koniecznym do określenia, że mamy do czynienia z ZD…ale jeżeli nie ma DYRK1A, to on sam nie stanowi nic.

A co gdy mamy jedynie mikroduplikację DYRK1A?

To nie mamy ZD choć cechy morfologiczne są wyraźne, a możemy mieć raka, choroby autoimmunologiczne ale nie mamy kaskady fenotypowego obrazu typowego dla ZD. Podobnie z mir-155. Mamy silny obraz choroby autoimmunologicznej niszczącej organizm, ale to nie jest ZD.

Co jest ciekawe w tym przypadku, to jaka jest ekspresja potrojonego DYRK1A? W ZD, gen ten jest niszczący, ale we wszystkich badaniach podkreśla się jego “wolny” układ. W przypadku samego DYRK1A, może być zupełnie inaczej…on może być bardzo silny, aktywny nie tylko tytułem potrojenia, ale tez aktywności pojedynczego genu.

Wróćmy do wad wrodzonych. Jeżeli popatrzymy na fenotypy jak wada serca, choroby autoimmunologiczne z perspektywy dzisiejszej wiedzy to raczej mamy zestaw:

gen inicjujący/warunkujący chorobę z 21 chromosomu plus DYRK1A plus mir-155 plus geny z poza 21 chromosomu, determinujące chorobę jako predyspozycję rodzinną…a nie typologię ZD.

http://www.zespoldowna.info/definicja-zespolu-downa-2018-kwiecien.html

Tak do tej pory definiowałem ZD:

Zespół Downa jest:

Całościowym zaburzeniem genomu, którego destabilizacja w postaci hypometylacji i hipermetylacji wynikająca z zaburzenia remodelingu chromatyny oraz czynników epigenetycznych, na różnych poziomach, zmienionej ubikwitynacji, powoduje błędną replikację DNA, a w efekcie przyspieszone starzenie się organizmu. Trisomia 21 chromosomu jest tutaj jedynie mechanizmem inicjującym kaskadę negatywnych zmian wliczając w to wzmocnienie, nieskompensowanych efektów polimorfizmów rodzicielskich, kaskadę choroby Alzheimera, zmianę i stałą hyperaktywność układu immunologicznego, dysfunkcję metabolizmu energetycznego i destrukcję mitochondriów, jak i typologię zmian fenotypowych dla zespołu Downa prowadzących do wcześniejszej, zakodowanej genetycznie śmierci osoby z tą wadą. Wynikające z tych przyczyn, progresywne pogorszenie się jakości życia, objawia się utratą funkcji poznawczych wraz z upływem czasu, występowaniu chorób związanych ze złą reakcją immunologiczną, zaburzoną komunikacją, sprawnością ruchową, ograniczające możliwość prowadzenia samodzielnego, rodzinnego życia.

 

Biorąc pod uwagę wspomniane czynniki tak to niestety zmieniam i znów będzie trudniej.

Zespół Downa jest:

Całościowym zaburzeniem genomu, którego destabilizacja w postaci hypometylacji i hipermetylacji wynikająca z zaburzenia remodelingu chromatyny oraz czynników epigenetycznych, na różnych poziomach, zmienionej ubikwitynacji, powoduje błędną replikację DNA, a w efekcie przyspieszone starzenie się organizmu. Trisomia 21 chromosomu, a w szczególności występowanie potrojonych genów DYRK1A, RCAN1A, CBS, APP,NRIP1A, DNMT3L ze szczególną rolą warunkującą potrojonego genu DYRK1A, jest tutaj jedynie mechanizmem inicjującym kaskadę negatywnych zmian wliczając w to wzmocnienie, nieskompensowanych efektów polimorfizmów rodzicielskich, kaskadę choroby Alzheimera, zmianę i stałą hyperaktywność układu immunologicznego, dysfunkcję metabolizmu energetycznego i destrukcję mitochondriów, jak i typologię zmian fenotypowych dla zespołu Downa prowadzących do wcześniejszej, zakodowanej genetycznie śmierci osoby z tą wadą. Wynikające z tych przyczyn, progresywne pogorszenie się jakości życia, objawia się utratą funkcji poznawczych wraz z upływem czasu, występowaniu chorób związanych ze złą reakcją immunologiczną, zaburzoną komunikacją, sprawnością ruchową, ograniczające możliwość prowadzenia samodzielnego, rodzinnego życia.